行業(yè)新聞
當(dāng)前位置：首頁 > 關(guān)于三濟 > 行業(yè)新聞
發(fā)現(xiàn)新的重度抑郁癥觸發(fā)機制，甘氨酸的角色很關(guān)鍵！
時間：2023-05-15 10:44:00 來源：生物探索 點擊：
一項最新研究發(fā)現(xiàn)，一種常見的氨基酸——甘氨酸，可以向大腦發(fā)送"剎車"信號，可能影響某些人身上的重度抑郁、焦慮和其他情緒障礙。此項研究的成果以“Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR”為題于3月30日在線發(fā)表于Science。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
該研究對于深入了解重度抑郁癥的生物學(xué)原因有所助益，并且能夠加速開發(fā)新型、作用更快的藥物治療難以治愈的情緒障礙。來自佛羅里達州斯克里普斯研究中心生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與技術(shù)研究所的神經(jīng)科學(xué)家Kirill Martemyanov博士是該研究的通訊作者。
Martemyanov表示，目前針對抑郁癥的藥物種類有限，即使能夠起效，大多也需經(jīng)過數(shù)周的時間。因此，迫切需要新型和更好的藥物選擇。隨著近年來抑郁癥的殘疾人數(shù)、自殺人數(shù)和醫(yī)療開支的攀升，美國疾病預(yù)防和控制中心于2021年的一項研究指出，由此造成的經(jīng)濟負擔(dān)約為每年3260億美元。
Martemyanov表示，自己和團隊的博士后、學(xué)生花費了多年時間來尋找這一發(fā)現(xiàn)。他們并沒有打算尋找什么病因，更沒有去探索可能的治療方案。相反，他們提出了一個最基本問題：大腦細胞上的傳感器如何接收和傳輸信號到細胞內(nèi)部，然后改變細胞的活動？Martemyanov認為，這可能是理解視覺、疼痛、記憶、行為和其他潛在功能的關(guān)鍵。
2018年，Martemyanov團隊發(fā)現(xiàn)這種新受體GPR158參與了壓力性抑郁癥。如果小鼠缺乏這個受體的基因，他們對慢性壓力表現(xiàn)出驚人的適應(yīng)性。這提供了強有力的證據(jù)，證明GPR158可能是治療靶點。但是是什么發(fā)送信號呢？
“基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展日新月異。十五年前，我們發(fā)現(xiàn)了我們感興趣的蛋白質(zhì)的一個結(jié)合伙伴，這啟發(fā)我們發(fā)現(xiàn)了這個新的受體，”Martemyanov說。“我們一直在嘗試揭開這個謎團。”
2021年，他的團隊突破性地解析了GPR158的結(jié)構(gòu)。結(jié)果讓他們感到驚訝。GPR158受體看起來像一個微型的夾子，帶有一個隔間，更類似于細菌而不是人類細胞中的結(jié)構(gòu)。
“在看到結(jié)構(gòu)之前，我們完全弄錯了目標。”Martemyanov說。“但這個結(jié)構(gòu)顯然是一個氨基酸受體。氨基酸只有20種，所以我們立刻篩選，并發(fā)現(xiàn)只有一種完美貼合，它就是甘氨酸。”
值得注意的是，傳導(dǎo)到細胞內(nèi)的信號分子不是激動劑，而是抑制劑。GPR158的功能端與一個合作分子相連，當(dāng)與甘氨酸結(jié)合時，該分子會“踩下剎車”而不是“油門”。
研究的第一作者、Martemyanov小組的博士后研究員Laboute表示：“通常，像GPR158這樣的受體，被稱為G蛋白偶聯(lián)受體，會與細胞膜內(nèi)側(cè)的G蛋白相連。但GPR158與RGS（Regulators of G protein signaling） 蛋白相連。”RGS蛋白的主要作用是負向調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此，負負得正，甘氨酸的存在將減緩GPR158下游Gαo蛋白的失活。大腦的內(nèi)側(cè)前額葉皮層是一個和抑郁密切相關(guān)的區(qū)域，在這里，GPR158顯著表達。同時，該區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了甘氨酸及其轉(zhuǎn)運蛋白。這些都暗示GPR158可以作為抗抑郁藥開發(fā)的新靶點。
圖2甘氨酸對 mGlyR 影響機制的示意圖（圖源：[1]）
這項發(fā)現(xiàn)意味著GPR158不再是孤兒受體了，團隊重新命名它為mGlyR，短稱“代謝型甘氨酸受體”。
圖3 甘氨酸與GPR158相互作用示意圖（圖源：Wertheim UF Scripps Institute Martemyanov 實驗室）
“研究孤兒受體的工作機制極具挑戰(zhàn)性。”Laboute說。“這項發(fā)現(xiàn)之所以讓我感到興奮，是因為它可能對人們的生命有影響。這是每天早上叫醒我的東西。”
Laboute和Martemyanov共同在描述GPR158活性研究方法的專利申請中被列為發(fā)明人。Martemyanov還與他人聯(lián)合創(chuàng)立了一家以 GPR158 為藥物靶點的初創(chuàng)公司Blueshield Therapeutics。
甘氨酸本身被作為營養(yǎng)補充劑銷售，并被標榜可以改善情緒。它是蛋白質(zhì)的基本構(gòu)成單元，在許多不同的細胞類型中產(chǎn)生復(fù)雜的作用。在某些細胞中，它會發(fā)送減緩信號，而在其他細胞類型中，它會發(fā)送興奮信號。一些研究將甘氨酸與侵襲性前列腺癌的增長聯(lián)系起來。
Martemyanov表示，還需要進行更多研究，以了解人體如何維持正確的mGlyR受體平衡以及大腦細胞活動如何受到影響。“我們迫切需要新的抑郁癥治療方法。”Martemyanov說。“如果我們能用某些特定的東西來解決這個問題，就可能會有所幫助，這是我們正在進行的工作。”
參考資料：
[1]Thibaut Laboute, Stefano Zucca, Matthew Holcomb, et al. Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science, 2023; 379 (6639): 1352 DOI: 10.1126/science.add7150
[2]https://ufhealth.org/news/2023/search-major-depression-trigger-reveals-familiar-face-discovery-opens-new-possibilities
圖1 研究成果（圖源：[1]）
Martemyanov表示，目前針對抑郁癥的藥物種類有限，即使能夠起效，大多也需經(jīng)過數(shù)周的時間。因此，迫切需要新型和更好的藥物選擇。隨著近年來抑郁癥的殘疾人數(shù)、自殺人數(shù)和醫(yī)療開支的攀升，美國疾病預(yù)防和控制中心于2021年的一項研究指出，由此造成的經(jīng)濟負擔(dān)約為每年3260億美元。
Martemyanov表示，自己和團隊的博士后、學(xué)生花費了多年時間來尋找這一發(fā)現(xiàn)。他們并沒有打算尋找什么病因，更沒有去探索可能的治療方案。相反，他們提出了一個最基本問題：大腦細胞上的傳感器如何接收和傳輸信號到細胞內(nèi)部，然后改變細胞的活動？Martemyanov認為，這可能是理解視覺、疼痛、記憶、行為和其他潛在功能的關(guān)鍵。
2018年，Martemyanov團隊發(fā)現(xiàn)這種新受體GPR158參與了壓力性抑郁癥。如果小鼠缺乏這個受體的基因，他們對慢性壓力表現(xiàn)出驚人的適應(yīng)性。這提供了強有力的證據(jù)，證明GPR158可能是治療靶點。但是是什么發(fā)送信號呢？
“基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展日新月異。十五年前，我們發(fā)現(xiàn)了我們感興趣的蛋白質(zhì)的一個結(jié)合伙伴，這啟發(fā)我們發(fā)現(xiàn)了這個新的受體，”Martemyanov說。“我們一直在嘗試揭開這個謎團。”
2021年，他的團隊突破性地解析了GPR158的結(jié)構(gòu)。結(jié)果讓他們感到驚訝。GPR158受體看起來像一個微型的夾子，帶有一個隔間，更類似于細菌而不是人類細胞中的結(jié)構(gòu)。
“在看到結(jié)構(gòu)之前，我們完全弄錯了目標。”Martemyanov說。“但這個結(jié)構(gòu)顯然是一個氨基酸受體。氨基酸只有20種，所以我們立刻篩選，并發(fā)現(xiàn)只有一種完美貼合，它就是甘氨酸。”
值得注意的是，傳導(dǎo)到細胞內(nèi)的信號分子不是激動劑，而是抑制劑。GPR158的功能端與一個合作分子相連，當(dāng)與甘氨酸結(jié)合時，該分子會“踩下剎車”而不是“油門”。
研究的第一作者、Martemyanov小組的博士后研究員Laboute表示：“通常，像GPR158這樣的受體，被稱為G蛋白偶聯(lián)受體，會與細胞膜內(nèi)側(cè)的G蛋白相連。但GPR158與RGS（Regulators of G protein signaling） 蛋白相連。”RGS蛋白的主要作用是負向調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此，負負得正，甘氨酸的存在將減緩GPR158下游Gαo蛋白的失活。大腦的內(nèi)側(cè)前額葉皮層是一個和抑郁密切相關(guān)的區(qū)域，在這里，GPR158顯著表達。同時，該區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了甘氨酸及其轉(zhuǎn)運蛋白。這些都暗示GPR158可以作為抗抑郁藥開發(fā)的新靶點。
圖2甘氨酸對 mGlyR 影響機制的示意圖（圖源：[1]）
圖3 甘氨酸與GPR158相互作用示意圖（圖源：Wertheim UF Scripps Institute Martemyanov 實驗室）
“研究孤兒受體的工作機制極具挑戰(zhàn)性。”Laboute說。“這項發(fā)現(xiàn)之所以讓我感到興奮，是因為它可能對人們的生命有影響。這是每天早上叫醒我的東西。”
Laboute和Martemyanov共同在描述GPR158活性研究方法的專利申請中被列為發(fā)明人。Martemyanov還與他人聯(lián)合創(chuàng)立了一家以 GPR158 為藥物靶點的初創(chuàng)公司Blueshield Therapeutics。
甘氨酸本身被作為營養(yǎng)補充劑銷售，并被標榜可以改善情緒。它是蛋白質(zhì)的基本構(gòu)成單元，在許多不同的細胞類型中產(chǎn)生復(fù)雜的作用。在某些細胞中，它會發(fā)送減緩信號，而在其他細胞類型中，它會發(fā)送興奮信號。一些研究將甘氨酸與侵襲性前列腺癌的增長聯(lián)系起來。
Martemyanov表示，還需要進行更多研究，以了解人體如何維持正確的mGlyR受體平衡以及大腦細胞活動如何受到影響。“我們迫切需要新的抑郁癥治療方法。”Martemyanov說。“如果我們能用某些特定的東西來解決這個問題，就可能會有所幫助，這是我們正在進行的工作。”
參考資料：
[1]Thibaut Laboute, Stefano Zucca, Matthew Holcomb, et al. Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science, 2023; 379 (6639): 1352 DOI: 10.1126/science.add7150
[2]https://ufhealth.org/news/2023/search-major-depression-trigger-reveals-familiar-face-discovery-opens-new-possibilities
