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預測疾病風險，孕育健康嬰兒！全基因組重建助力優(yōu)選胚胎
時間：2022-10-26 10:10:00 來源：生物探索 點擊：
輔助生殖技術(shù)的迅速發(fā)展給全世界很多家庭帶來了福音，胚胎植入前基因檢測（Preimplantation genetic testing，PGT）已經(jīng)成為提高妊娠成功率最有價值的手段之一。
導語：輔助生殖技術(shù)的迅速發(fā)展給全世界很多家庭帶來了福音，胚胎植入前基因檢測（Preimplantation genetic testing，PGT）已經(jīng)成為提高妊娠成功率最有價值的手段之一。PGT可以有效降低異常妊娠和出生缺陷，但目前還是無法結(jié)合常見變異和罕見變異對胚胎進行更全面的遺傳學評估。對此，來自美國MyOme公司的研究團隊擴展了全基因組重建（Whole-genome reconstruction，WGR）策略，通過使用親本基因組測序和胚胎基因分型來預測胚胎的遺傳基因組序列，以預測常見疾病的發(fā)生風險。
PGT是指在胚胎植入前篩查胚胎染色體，以排除攜帶遺傳疾病及染色體異常的胚胎，該方法可直接淘汰問題胚胎，挑選遺傳物質(zhì)正常的胚胎進行植入，可以從遺傳角度有效減少出生缺陷。其可以在植入前對胚胎進行家族特異性遺傳疾病的分析，部分研究團隊已經(jīng)將其探索范圍擴大到包括心臟病和癌癥在內(nèi)的常見疾病。但是由于胚胎活檢中DNA的數(shù)量和質(zhì)量有限，全面分析胚胎基因組成本高昂且耗時多，存在與等位基因缺失相關(guān)的不精確性，需要擴大親屬檢測樣本或依賴插補，這阻礙了BRCA1等基因中罕見有害變異的檢測。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
研究人員在該項研究中使用的樣本來自之前根據(jù)機構(gòu)審查委員會協(xié)議進行過體外受精的夫婦，這些夫婦都進行過臨床PGT。DNA樣本取自10名獲得PGT結(jié)果的出生嬰兒，非整倍體臨床PGT（PGT-A）顯示，110個胚胎中有68個是整倍體，有42個有一個或多個非整倍染色體。通過對父母進行高覆蓋率基因組測序，并對同胞胚胎進行陣列測量來實現(xiàn)胚胎的WGR。
他們采用分子和統(tǒng)計方法相結(jié)合的方法，將親本變異體連接成對應于單個整倍體染色體的“單倍型”，確定每個胚胎的減數(shù)分裂重組位點，并在每個重組位點之間組裝相關(guān)的單倍型片段，以近似整個遺傳胚胎基因組。
接著，研究人員將基因型預測與出生嬰兒的實際基因型進行比較以評估WGR的準確性。與出生嬰兒相比，全基因組預測準確率從第3天胚胎活檢的96.3-98.4%，到第5天胚胎活檢的98-98.9%不等。
圖2 WGR流程（圖源：[1]）
為了探索WGR在預測常見疾病風險中的準確性，研究人員使用重建的胚胎基因組計算多基因風險評分（Polygenic risk score，PRS），他們觀察到在第5天胚胎活檢病例中，與多基因風險評分相關(guān)的位點基因型準確率為99-99.4%，而在第3天囊胚活檢病例中為97.2-99.1%。
研究人員將每個胚胎的PRS標準化，并使用邏輯回歸模型將分數(shù)轉(zhuǎn)換為疾病風險，基于基因組，預測胚胎可能在幾十年后對包括癌癥、自身免疫性疾病等常見疾病的易感性。
研究人員檢查了在PGT背景下使用單基因和多基因變體的潛在影響，在一對有乳腺癌家族史且因單基因疾病接受PGT的夫婦中，發(fā)現(xiàn)了母親先前發(fā)現(xiàn)的致病性BRCA1變異。
圖3 對有乳腺癌家族史、BRCA1變異和多個胚胎的研究參與者進行綜合多基因/單基因預測（圖源：[1]）
綜上，這項臨床前研究證明了胚胎的WGR是可行的，能夠準確計算PRS。利用WGR對常見變異進行PRS計算，結(jié)合罕見變異，可以較為準確地預測多種常見疾病的風險。
有效預測疾病風險，方能孕育健康嬰兒
截止目前，已知的單基因遺傳病有8000多種，如果能夠及時干預和預防，或許可以有效避免不良結(jié)局的產(chǎn)生，孕育出健康嬰兒。PGT技術(shù)為優(yōu)生優(yōu)育提供了有效支持，其包括PGT-A、PGT-M、PGT-SR。
對于高齡生育人群、反復流產(chǎn)人群、精子頭部畸形人群來說，應首選著重檢測染色體非整倍體的第一道防線——PGT-A。女性超過36歲，胚胎非整倍體的比例超過35%，40歲以上，這一比例將高達55%，對IVF中反復失敗的群體進行PGT-A檢測，優(yōu)選后胚胎移植的妊娠成功率從21.2%上升至68.3%；通過PGT-A技術(shù)可以減少因非整倍體導致的流產(chǎn)；精子形態(tài)學評估中頭部畸形的男性可以通過PGT-A篩查，提高妊娠率。
PGT-M可精準狙擊單基因遺傳病，對于血友病、多囊腎、地中海貧血、杜氏肌營養(yǎng)不良這些明確單基因致病，且具有家族史的遺傳病，需要進行及時篩查。在懷孕前進行PGT-M篩查，該項技術(shù)可以提前篩查出問題胚胎，進而有效降低所生育后代的重型單基因病的患病風險。
PGT-SR是在已知父母為某種染色體病患者的情況下，在胚胎植入前，對其進行染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常檢測，篩選出生育風險低的胚胎，以提高妊娠率。對染色體結(jié)構(gòu)異常的夫婦進行PGT-SR檢測，可以減少缺陷嬰兒的出生。
此外，近年來，PGT-P技術(shù)的應用也逐漸增多，PGT-P能對受精卵進行全基因組測序和PRS，預測多種疾病風險。根據(jù)相關(guān)研究，進行過PGT-P檢測而出生的嬰兒，其日后患心臟病、2型糖尿病、乳腺癌和精神分裂癥的風險，分別下降46%、42%、15%和34%。
結(jié)合以上研究，隨著PRS預測能力的提高，以及測序技術(shù)變得更具成本效益，相信PRS和PGT技術(shù)的聯(lián)用，可以為具有常見疾病家族史的夫婦進行體外受精的胚胎的疾病風險進行建模。
參考資料：
[1]Kumar A, Im K, Banjevic M, et al. Whole-genome risk prediction of common diseases in human preimplantation embryos. Nat Med. 2022 Mar;28(3):513-516. doi: 10.1038/s41591-022-01735-0. Epub 2022 Mar 21. PMID: 35314819; PMCID: PMC8938270.
導語：輔助生殖技術(shù)的迅速發(fā)展給全世界很多家庭帶來了福音，胚胎植入前基因檢測（Preimplantation genetic testing，PGT）已經(jīng)成為提高妊娠成功率最有價值的手段之一。PGT可以有效降低異常妊娠和出生缺陷，但目前還是無法結(jié)合常見變異和罕見變異對胚胎進行更全面的遺傳學評估。對此，來自美國MyOme公司的研究團隊擴展了全基因組重建（Whole-genome reconstruction，WGR）策略，通過使用親本基因組測序和胚胎基因分型來預測胚胎的遺傳基因組序列，以預測常見疾病的發(fā)生風險。
PGT是指在胚胎植入前篩查胚胎染色體，以排除攜帶遺傳疾病及染色體異常的胚胎，該方法可直接淘汰問題胚胎，挑選遺傳物質(zhì)正常的胚胎進行植入，可以從遺傳角度有效減少出生缺陷。其可以在植入前對胚胎進行家族特異性遺傳疾病的分析，部分研究團隊已經(jīng)將其探索范圍擴大到包括心臟病和癌癥在內(nèi)的常見疾病。但是由于胚胎活檢中DNA的數(shù)量和質(zhì)量有限，全面分析胚胎基因組成本高昂且耗時多，存在與等位基因缺失相關(guān)的不精確性，需要擴大親屬檢測樣本或依賴插補，這阻礙了BRCA1等基因中罕見有害變異的檢測。
全基因組重建或可用于植入前
胚胎多種常見疾病的風險預測
為了克服PGT的固有限制，來自美國MyOme公司的研究團隊擴展了WGR策略，該策略使用親本基因組測序和胚胎基因分型來預測胚胎的遺傳基因組序列。他們將此種方法應用于10對夫婦的110個胚胎，并計算了12種疾病的多基因預測因子，包括癌癥、心臟代謝和自身免疫性疾病。該研究團隊的研究結(jié)果以“Whole-genome risk prediction of common diseases in human preimplantation embryos”為題，發(fā)表在Nature Medicine上。胚胎多種常見疾病的風險預測
圖1 研究成果（圖源：[1]）
他們采用分子和統(tǒng)計方法相結(jié)合的方法，將親本變異體連接成對應于單個整倍體染色體的“單倍型”，確定每個胚胎的減數(shù)分裂重組位點，并在每個重組位點之間組裝相關(guān)的單倍型片段，以近似整個遺傳胚胎基因組。
接著，研究人員將基因型預測與出生嬰兒的實際基因型進行比較以評估WGR的準確性。與出生嬰兒相比，全基因組預測準確率從第3天胚胎活檢的96.3-98.4%，到第5天胚胎活檢的98-98.9%不等。
圖2 WGR流程（圖源：[1]）
研究人員將每個胚胎的PRS標準化，并使用邏輯回歸模型將分數(shù)轉(zhuǎn)換為疾病風險，基于基因組，預測胚胎可能在幾十年后對包括癌癥、自身免疫性疾病等常見疾病的易感性。
研究人員檢查了在PGT背景下使用單基因和多基因變體的潛在影響，在一對有乳腺癌家族史且因單基因疾病接受PGT的夫婦中，發(fā)現(xiàn)了母親先前發(fā)現(xiàn)的致病性BRCA1變異。
圖3 對有乳腺癌家族史、BRCA1變異和多個胚胎的研究參與者進行綜合多基因/單基因預測（圖源：[1]）
有效預測疾病風險，方能孕育健康嬰兒
截止目前，已知的單基因遺傳病有8000多種，如果能夠及時干預和預防，或許可以有效避免不良結(jié)局的產(chǎn)生，孕育出健康嬰兒。PGT技術(shù)為優(yōu)生優(yōu)育提供了有效支持，其包括PGT-A、PGT-M、PGT-SR。
對于高齡生育人群、反復流產(chǎn)人群、精子頭部畸形人群來說，應首選著重檢測染色體非整倍體的第一道防線——PGT-A。女性超過36歲，胚胎非整倍體的比例超過35%，40歲以上，這一比例將高達55%，對IVF中反復失敗的群體進行PGT-A檢測，優(yōu)選后胚胎移植的妊娠成功率從21.2%上升至68.3%；通過PGT-A技術(shù)可以減少因非整倍體導致的流產(chǎn)；精子形態(tài)學評估中頭部畸形的男性可以通過PGT-A篩查，提高妊娠率。
PGT-M可精準狙擊單基因遺傳病，對于血友病、多囊腎、地中海貧血、杜氏肌營養(yǎng)不良這些明確單基因致病，且具有家族史的遺傳病，需要進行及時篩查。在懷孕前進行PGT-M篩查，該項技術(shù)可以提前篩查出問題胚胎，進而有效降低所生育后代的重型單基因病的患病風險。
PGT-SR是在已知父母為某種染色體病患者的情況下，在胚胎植入前，對其進行染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常檢測，篩選出生育風險低的胚胎，以提高妊娠率。對染色體結(jié)構(gòu)異常的夫婦進行PGT-SR檢測，可以減少缺陷嬰兒的出生。
此外，近年來，PGT-P技術(shù)的應用也逐漸增多，PGT-P能對受精卵進行全基因組測序和PRS，預測多種疾病風險。根據(jù)相關(guān)研究，進行過PGT-P檢測而出生的嬰兒，其日后患心臟病、2型糖尿病、乳腺癌和精神分裂癥的風險，分別下降46%、42%、15%和34%。
結(jié)合以上研究，隨著PRS預測能力的提高，以及測序技術(shù)變得更具成本效益，相信PRS和PGT技術(shù)的聯(lián)用，可以為具有常見疾病家族史的夫婦進行體外受精的胚胎的疾病風險進行建模。
參考資料：
[1]Kumar A, Im K, Banjevic M, et al. Whole-genome risk prediction of common diseases in human preimplantation embryos. Nat Med. 2022 Mar;28(3):513-516. doi: 10.1038/s41591-022-01735-0. Epub 2022 Mar 21. PMID: 35314819; PMCID: PMC8938270.
