近日，現(xiàn)年47歲的新晉中國(guó)科學(xué)院院士、武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院宋保亮教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在 《Nature 》上發(fā)表了題為：“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”的研究論文。揭示了通過(guò)抑制ASGR1蛋白功能，促進(jìn)膽固醇排泄，從而降低血脂和肝臟脂肪水平的分子機(jī)制。這一研究可能為治療心血管疾病提供一種具有全新機(jī)制的安全有效療法。
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3#author-information
“富貴病”
01
早在18世紀(jì)人們已從膽石中發(fā)現(xiàn)了膽固醇，1816年化學(xué)家本歇爾將這種具脂類性質(zhì)的物質(zhì)命名為膽固醇。膽固醇是動(dòng)物組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸，維生素D以及甾體激素的原料。膽固醇還是臨床生化檢查的一個(gè)重要指標(biāo)，當(dāng)肝臟發(fā)生嚴(yán)重病變時(shí)，膽固醇濃度會(huì)降低。膽固醇攝入多了，就會(huì)引起高膽固醇血癥，進(jìn)而形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等所謂的“富貴病”。
高濃度膽固醇引發(fā)的心血管疾病越來(lái)越多，降脂是預(yù)防和治療心血管疾病的必要手段?，F(xiàn)有的降脂藥物雖然都能不同程度地降低血脂，但是也存在一定的副作用和局限性，改變膽固醇分布，有增加肝臟負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn) ; 抑制膽固醇吸收，降脂幅度有限。由于人體細(xì)胞很難高效降解膽固醇分子，如能將膽固醇外排出人體將是理想的降脂策略。
抑制ASGR1
02
ASGR1是肝臟細(xì)胞表面表達(dá)的特異性受體，主要功能為介導(dǎo)細(xì)胞通過(guò)內(nèi)吞作用攝取血液中的去唾液酸糖蛋白，并且將其運(yùn)送到溶酶體降解。它介導(dǎo)膽固醇水平降低的機(jī)制此前未得到澄清。在這項(xiàng)研究中，宋保亮團(tuán)隊(duì)使用小鼠模型，發(fā)現(xiàn)敲除ASGR1基因會(huì)在肝細(xì)胞中抑制mTORC1信號(hào)通路，同時(shí)激活A(yù)MPK信號(hào)通路，最終導(dǎo)致膽固醇通過(guò)膽汁排出，并且通過(guò)糞便排泄到體外，從而降低了血液和肝臟中膽固醇水平。
研究人員在論文中指出，AMPK是調(diào)整能量穩(wěn)態(tài)的中樞之一，開(kāi)發(fā)AMPK激動(dòng)劑是治療代謝相關(guān)疾病的重要研發(fā)方向。然而泛AMPK激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致心臟肥大，限制了它們的臨床應(yīng)用。靶向ASGR1提供了一種在肝臟局部激活A(yù)MPK的手段，避免了泛AMPK激動(dòng)劑的不良副作用。抑制ASGR1提供了一種安全有效治療心血管疾病的新策略。
重要基礎(chǔ)
03
宋保亮長(zhǎng)期致力于膽固醇代謝研究，取得了一系列重要原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)：闡明小腸膽固醇吸收的分子途徑、揭示一條膽固醇合成調(diào)控通路、發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇運(yùn)輸?shù)男峦緩脚c方式，為我國(guó)脂代謝研究做出了重要貢獻(xiàn)。
這項(xiàng)研究表明，靶向ASGR1上調(diào)LXRα，ABCA1和ABCG5 / G8，抑制SREBP1和脂肪生成，從而促進(jìn)膽固醇排泄并降低脂質(zhì)水平。很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生，都與膽固醇的堆積密切相關(guān)。該研究為研發(fā)促使膽固醇外排的降脂藥物奠定了重要基礎(chǔ)，具有潛在的巨大經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3#author-information
