孫春榮教授：結(jié)合指南推薦和臨床報(bào)道，暢談結(jié)直腸癌基因
時(shí)間：2022-11-03 15:55:00 來(lái)源：繪真醫(yī)訊 點(diǎn)擊：
結(jié)直腸癌（CRC）是全世界癌癥相關(guān)死亡最常見(jiàn)原因之一。早期患者預(yù)后良好，但I(xiàn)V期結(jié)直腸癌患者5年生存率很低。近年來(lái)，隨著多款靶向免疫藥物獲批腸癌治療，患者的生存期得到顯著延長(zhǎng)?；诨驒z測(cè)結(jié)果的精準(zhǔn)治療方案，也越來(lái)越受到臨床醫(yī)生和患者的青睞?；驒z測(cè)為腫瘤學(xué)醫(yī)學(xué)提供了一種個(gè)性化的治療方法，并可能有助于患者在當(dāng)前批準(zhǔn)的治療方案已經(jīng)進(jìn)展的情況下探索進(jìn)一步的治療選擇，特別是對(duì)于那些保持良好體能狀態(tài)的患者。
針對(duì)基因檢測(cè)在結(jié)直腸癌診療中的意義，小編整理了幾個(gè)問(wèn)題：1、晚期的結(jié)直腸癌患者在治療上有哪些進(jìn)展？2、基因檢測(cè)如何指導(dǎo)晚期結(jié)直腸癌的靶向治療？3、結(jié)直腸癌患者檢測(cè)MSI指標(biāo)的意義有哪些？4、您在腸癌患者的基因檢測(cè)上有沒(méi)有值得分享的經(jīng)典案例？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請(qǐng)到了南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院（蘇州市立醫(yī)院北區(qū)）普外科主任——孫春榮教授，針對(duì)上述問(wèn)題做了簡(jiǎn)要解答。
孫春榮 教授
南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院（蘇州市立醫(yī)院北區(qū)）普外科主任
中國(guó)直腸癌保肛聯(lián)盟常務(wù)理事
中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)直腸癌保肛專業(yè)委員會(huì)副主任委員
江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)直腸癌保肛專業(yè)委員會(huì)副主任委員
蘇州巿中西結(jié)合學(xué)會(huì)燒傷專業(yè)委員會(huì)委員
蘇州市普外科專業(yè)委員會(huì)委員
晚期的結(jié)直腸癌患者在治療上有哪些進(jìn)展？
結(jié)直腸癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2018年，結(jié)直腸癌死亡人數(shù)達(dá)到了88.1萬(wàn)人，就目前情況來(lái)講，結(jié)直腸癌的發(fā)病率還有出現(xiàn)上升的一個(gè)趨勢(shì)，結(jié)直腸癌患者的診斷和治療也備受關(guān)注。長(zhǎng)期以來(lái)，手術(shù)和化療是結(jié)直腸癌患者主要的一個(gè)治療手段，但由于結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后比較差，容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，總體來(lái)說(shuō)，患者的療效不是十分明顯。而且化療的毒副作用和耐藥問(wèn)題也令患者擔(dān)憂。如今，在化療用藥指導(dǎo)上，UGT1A1和DPYD等基因胚系SNP位點(diǎn)的檢測(cè)已經(jīng)走在了前列，而且正式被納入臨床用藥指導(dǎo)，以指導(dǎo)伊立替康等化療藥物的使用，在一定程度上也減輕了患者化療方面的一些痛苦。
近年，隨著分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，以西妥昔單抗和貝伐珠單抗為代表的靶向藥物，在延長(zhǎng)腸癌患者的生存期?克服化療耐藥等方面，優(yōu)勢(shì)比較突出，靶向治療使轉(zhuǎn)移性腸癌患者的生存期從既往的6-12個(gè)月，延長(zhǎng)到目前的30多個(gè)月，而且包括結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移，這些傳統(tǒng)上認(rèn)為是不可治療的一些情況。除了靶向治療之外，眾多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的成功上市，表明免疫療法在腫瘤治療方面也有很大的潛力。因此，結(jié)直腸癌在包括靶向、化療、免疫等多策略治療當(dāng)中展現(xiàn)出了多點(diǎn)開(kāi)花的局面，為結(jié)直腸癌患者的有效生存帶來(lái)了希望。
基因檢測(cè)如何指導(dǎo)晚期結(jié)直腸癌的靶向治療？
在結(jié)直腸癌患者的治療指南推薦上，RAS、BRAF和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是指南中老生常談的三個(gè)指標(biāo)，在CSCO會(huì)議上，結(jié)直腸癌患者的治療指南推薦所有新診斷的結(jié)直腸癌患者常規(guī)都進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定/dMMR檢測(cè)。根治術(shù)后的患者，我們推薦RAS和BRAF基因檢測(cè)，檢測(cè)RAS/BRAF野生型晚期結(jié)直腸癌患者，目前，西妥昔單抗、帕尼單抗等抗EGFR靶向治療已經(jīng)成為目前臨床治療的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方案。而臨床在選擇用藥方案之前，一定要區(qū)分原發(fā)灶是位于左側(cè)還是右側(cè)。因?yàn)?/span>有充分的證據(jù)已經(jīng)表明，不同部位的結(jié)腸癌患者，會(huì)影響患者對(duì)靶向藥物的臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)和生存結(jié)局。當(dāng)原發(fā)灶位于左半結(jié)腸的時(shí)候，那么我們往往推薦以西妥昔單抗為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合治療，而位于右半結(jié)腸的，那么這部分患者我們往往推薦是以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合治療。針對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的一些結(jié)直腸癌患者，應(yīng)增加HER2狀態(tài)、PIK3CA突變和NTRK融合的檢測(cè)，以指導(dǎo)進(jìn)一步的靶向治療，而且HER2擴(kuò)增可能是抗EGFR單抗靶向治療的耐藥因素之一。因此，隨著測(cè)序平臺(tái)的逐步完善，合理的檢測(cè)技術(shù)及應(yīng)用已經(jīng)成為我們目前臨床實(shí)踐當(dāng)中一個(gè)重要組成部分，可考慮采用多基因NGS檢測(cè)聯(lián)合其他平臺(tái)技術(shù)檢測(cè)結(jié)直腸癌相關(guān)指標(biāo)，指導(dǎo)全面治療。
結(jié)直腸癌患者檢測(cè)MSI指標(biāo)的意義有哪些？
MSI是一個(gè)微衛(wèi)星指標(biāo)，它主要是指細(xì)胞基因當(dāng)中少數(shù)幾個(gè)以核苷酸為單位串聯(lián)重復(fù)的DNA序列，又稱為短串聯(lián)重復(fù)。因此，國(guó)內(nèi)外結(jié)直腸癌患者診療指南當(dāng)中均推薦微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI的檢測(cè)用于所有結(jié)直腸癌患者，它的臨床意義：第一、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后指標(biāo)。目前已有大量的證據(jù)表明，相比于微衛(wèi)星穩(wěn)定性者，MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）表型的結(jié)直腸癌患者通常為低級(jí)別腺癌，具有較長(zhǎng)的生存期，是結(jié)直腸癌患者預(yù)后良好的指標(biāo)。第二、指導(dǎo)患者術(shù)后輔助治療。對(duì)于具有MSI-H表型的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，術(shù)后給予氟尿嘧啶的輔助治療，非但不能獲益，反而可能導(dǎo)致過(guò)度治療。因此，具有MSI-H狀態(tài)的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，指南不建議使用氟尿嘧啶單藥術(shù)后輔助治療。第三，指導(dǎo)晚期患者免疫治療。在KEYNOTE-177臨床試驗(yàn)顯示，MSI-H的晚期結(jié)直腸癌使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的中位無(wú)進(jìn)展生存期是化療組的兩倍以上。國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)也陸續(xù)批準(zhǔn)帕博利珠單抗、納武利尤單抗、恩沃利單抗等多款免疫藥物用于治療MSI-H的實(shí)體腫瘤。第四，可以初步篩選林奇綜合征患者。林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，攜帶者結(jié)直腸癌的發(fā)病年齡早于普通人群，MSI-H患者可初步確定為林奇綜合征患者，攜帶者也應(yīng)該進(jìn)一步篩查錯(cuò)配修復(fù)基因的胚系變異?？偟膩?lái)說(shuō)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測(cè)對(duì)于結(jié)直腸癌患者的預(yù)后判斷、指導(dǎo)治療、遺傳的篩選，具有十分重要的指導(dǎo)意義。而根據(jù)既往CSCO的指南，2021年CSCO指南就首次將MSI的檢測(cè)指標(biāo)指導(dǎo)治療單獨(dú)列出來(lái)，在2022年CSCO又進(jìn)一步進(jìn)行了一個(gè)更新，指導(dǎo)該指標(biāo)的免疫藥物也進(jìn)行了獲批。所以在指南當(dāng)中，它也強(qiáng)調(diào)了MSI檢測(cè)在結(jié)直腸癌患者中的重要性！
您在腸癌患者的基因檢測(cè)上有沒(méi)有值得分享的經(jīng)典案例？
目前，結(jié)直腸癌患者的治療藥物還是比較豐富的，而NGS技術(shù)的廣泛應(yīng)用也能為患者一次性明確多個(gè)治療指標(biāo)的狀態(tài)，為患者提供多角度的治療指導(dǎo)。面對(duì)多個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，也需要我們臨床上權(quán)衡利弊，精準(zhǔn)決策。那么最近，我們正巧，有一位晚期的腸癌患者檢出了，dMMR、NTRK1融合和RAS/BRAF陰性的結(jié)果。據(jù)報(bào)道，在結(jié)直腸癌中，NTRK基因融合僅有0.35%的發(fā)生率，而且絕大多數(shù)患者都跟我們這位患者一樣，為dMMR/MSI-H型，指南也推薦該類患者應(yīng)該積極檢測(cè)NTRK融合變異。而在治療上，這類患者由于檢出的這幾個(gè)指標(biāo)結(jié)果均能指導(dǎo)用藥，那么用藥選擇和順序問(wèn)題也值得深思。
恰巧，國(guó)外最近有一篇報(bào)道，報(bào)道了一個(gè)跟我們相似的一個(gè)病例，案例中檢測(cè)的MSI-H和NTRK融合的腸癌患者，先是經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的帕博利珠單抗序貫2個(gè)周期的雙免疫治療，但是這個(gè)患者僅4個(gè)月腫瘤就發(fā)生了進(jìn)展，療效不明顯。后來(lái)這個(gè)患者接受了拉羅替尼治療，療效獲益明顯。2個(gè)月以后，患者接受了手術(shù)，疾病得到了緩解，而且生存獲益時(shí)間長(zhǎng)達(dá)了26個(gè)月，最后文章中也提到了這類患者一線使用拉羅替尼治療的可行性。前段時(shí)間，拉羅替尼在NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中獲批，這也為我們對(duì)后續(xù)治療大大增強(qiáng)了信心。當(dāng)然，對(duì)于該患者的具體治療，我們還需要組織MDT討論，在分子指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的實(shí)際情況，集思廣益，以實(shí)現(xiàn)患者后續(xù)治療的最佳獲益。
