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導讀	晝夜節(jié)律紊亂是現(xiàn)代社會的一個突出特征，已被世界衛(wèi)生組織（WHO）指定為潛在致癌物質(zhì)。然而，晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風險升高之間有著什么樣的生物學機制？目前，人們對此尚未探索出明確答案。近日，一項來自美國斯克里普斯研究所（全球頂尖生物科學研究院）的研究表明，晝夜節(jié)律紊亂與癌癥之間的聯(lián)系與體溫有關(guān)，表明熱休克蛋白家族成員信號傳導的慢性升高可能是晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風險增加之間的關(guān)鍵分子聯(lián)系。

晝夜節(jié)律（circadian rhythmicity）為一種進化分子機制——根據(jù)自然光支配生理時間調(diào)節(jié)以維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。大量研究表明，長期晝夜節(jié)律紊亂會促發(fā)多種慢性疾病，并增加癌癥發(fā)生風險。例如，一些動物和人類研究結(jié)果表明，通過環(huán)境或遺傳手段破壞晝夜節(jié)律會增加患肺腺癌（LUAD）的風險；有顛倒晝夜生活習慣的人具有更高的癌癥發(fā)病風險。然而，科學家們對于晝夜節(jié)律紊亂與癌癥發(fā)病風險之間的確切生物學機制仍然知之甚少。
 
2022年9月29日，美國斯克里普斯研究所 Katja A. Lamia教授及其團隊在Science Advances 期刊發(fā)表了題為“Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer” 的研究論文。該研究表明，晝夜節(jié)律紊亂使得小鼠肝臟和肺部的基因表達發(fā)生改變，且導致小鼠生長的腫瘤數(shù)量變多；同時發(fā)現(xiàn)，熱休克因子 1（HSF1）信號的慢性升高很可能為晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風險增加之間的關(guān)鍵分子橋梁。 為了模擬功能性晝夜節(jié)律系統(tǒng)的慢性破壞，研究團隊使用了CJL模型（即慢性時差反應，chronic jetlag），包括每 2 或3 天重復一次 8 小時的光相位提前——這種光照方案模擬了人類在輪班工作中面臨的晝夜節(jié)律干擾。如預期的那樣，在晝夜節(jié)律紊亂的干擾下，小鼠的肺部、肝臟和脾臟中的核心時鐘基因喪失了周期性表達。與此同時，生物鐘的組成部分在蛋白質(zhì)水平上也遭受嚴重破壞。
 
為了研究光誘導晝夜節(jié)律紊亂對肺腫瘤發(fā)生的影響，研究者使用了 Krasg12d驅(qū)動的肺腫瘤小鼠模型 (簡稱「K 鼠」)，該模型具有自然發(fā)生的、Kras驅(qū)動的肺癌的許多臨床特征。在模型構(gòu)建25周后，研究者觀察到CJL 條件下小鼠的腫瘤負擔顯著增加約68%——這種增加歸因于腫瘤數(shù)量增加，而不是腫瘤的大小。這表明，在此模型中，CJL影響了腫瘤進展的早期事件。
  基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究人員探索了在腫瘤和肺中持續(xù)受晝夜節(jié)律紊亂影響的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在晝夜節(jié)律紊亂的 K 鼠組織中，編碼各種熱休克蛋白（HSPs）的基因表達上調(diào)。此外，基因集富集分析和qPCR轉(zhuǎn)錄本分析也一步支持了晝夜節(jié)律紊亂導致這些樣品中 HSF1介導的熱休克反應升高的觀點。
 
HSF1可以對體內(nèi)溫度的變化做出反應，以增強細胞的蛋白酶平衡能力，防止?jié)撛诙拘缘鞍拙奂锏牟±矸e累。有研究表明，在小鼠肝臟中，HSF1水平每日會隨體溫節(jié)律波動——因此HSF1也被作為一種晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子。
 
為了確定肺組織中是否也存在上述情況，并評估晝夜節(jié)律紊亂對HSF1的影響，研究者檢測了肺 HSF1 蛋白水平的變化。結(jié)果表明，正常情況下，肺 HSF1 蛋白水平表現(xiàn)出強烈的節(jié)律振蕩；然而，經(jīng)CJL 處理后，這種節(jié)律的振幅被減弱，但相位被保留（或僅輕微偏移），導致 HSF1 在光照開始時的積累增強。來自不同隊列小鼠的 HSF1 靶基因的表達譜也反映了 HSF1 節(jié)律的改變。這些結(jié)果表明，晝夜節(jié)律紊亂擾亂了肺中 HSF1 轉(zhuǎn)錄活性的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，這可能與其他致癌因素結(jié)合導致腫瘤啟動增強。
  為了探究HSF1對人類肺腺癌的潛在影響，研究者使用一種直接靶向HSF1的抑制劑（DTHIB）治療人類肺癌細胞系。該抑制劑已被證明可以刺激 HSF1 核降解并抑制前列腺癌異種移植瘤的生長。他們發(fā)現(xiàn)，DTHIB 以劑量依賴性的方式減緩了兩種具有 KRASG12D 雜合子突變的人肺腺癌細胞系的生長，DTHIB 治療后肺癌細胞的增殖顯著下降。這些結(jié)果共同表明，HSF1是KRAS 驅(qū)動的兩種人類肺腺癌細胞模型中細胞增殖的重要貢獻者。
 
該研究的通訊作者Katja Lamia博士解釋道，一般情況下，人們在睡覺時，體溫會在一到兩度的范圍內(nèi)變化。如果經(jīng)歷晝夜顛倒的人沒有這種正常變化，那么就可能會干擾HSF1途徑的正常運作，并最終導致機體出現(xiàn)更多的失調(diào)。更為糟糕的是，癌細胞也是利用了HSF1途徑為自己“謀福利”，從而產(chǎn)生突變和錯誤折疊的蛋白質(zhì)。這意味著HSF1信號的長期升高可能是晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風險增加之間的一個關(guān)鍵分子環(huán)節(jié)。
 
這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于人們進一步理解晝夜節(jié)律如何影響癌癥，還提供了一種保護更脆弱的風險群體的預防性方法。例如：對體溫的無創(chuàng)監(jiān)測有望優(yōu)化夜班工作者的時間表，進而阻止這種可能導致癌癥的晝夜節(jié)律失調(diào)。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)360zhyx.com）
 
參考資料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo1123