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【Nature子刊】研究人員確定了治療胰腺癌的潛在基因標(biāo)志物
時間：2021-09-23 09:30:00 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
| 導(dǎo)讀 | 胰管腺癌（PDAC）是一種侵襲性且基本上無法治愈的疾病，占所有類型胰腺癌的90%，是最致命的癌癥之一。基因改變的表征將提高我們對這種疾病的理解和治療方法。論文作者 Lou博士說：“Poly-ADP-核糖-聚合酶抑制劑（PARPi）現(xiàn)在是FDA批準(zhǔn)的用于攜帶致病性種系BRCA1 / 2突變的轉(zhuǎn)移性PDAC患者的標(biāo)準(zhǔn)維持治療選擇，只有約10%的PDAC患者具有同源重組（HR）基因的致病性突變。這使得大多數(shù)患者錯過了這種令人鼓舞的治療策略。” |
研究背景
由于PDAC患者的治療選擇有限，并且該疾病的5年生存率僅為12%。眾多研究人員紛紛開啟探索之路。2022年1月，由Roswell Park綜合癌癥中心科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了一種通過鐵代謝途徑抑制胰腺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的分子。該項(xiàng)研究表明，在臨床前模型中，MMRi62能夠在攜帶KRAS或TP53突變的PDAC細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵疙增，這反過來又抑制腫瘤生長并防止腫瘤轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官。2月，慕尼黑工業(yè)大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)兩種抗癌藥物的聯(lián)合使胰腺腫瘤可以用免疫治療方法進(jìn)行治療，但其結(jié)果只是代表了靶向治療間充質(zhì)PDAC的重要的第一步，目前尚無有效的治療方案。
研究發(fā)現(xiàn)
在這項(xiàng)研究中，Lou博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，METTL16蛋白可能是PARPi治療的新生物標(biāo)志物，而表達(dá)較多的PDAC可能受益于PARPi治療。“METTL16屬于調(diào)節(jié)RNA甲基化的一系列因子，其在DNA修復(fù)中的功能尚不清楚，”Lou博士說。“我們發(fā)現(xiàn)METTL16表達(dá)與PDAC微陣列中累積的DNA損傷相關(guān)。METTL16升高可能導(dǎo)致HR DNA修復(fù)缺陷，這可能導(dǎo)致加速衰老，疾病或癌癥風(fēng)險增加。而且我們的研究表明，METTL16通過與一種名為MRE11的關(guān)鍵DNA修復(fù)核酸酶相互作用來抑制DNA修復(fù)。”
Lou博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，METTL16出乎意料地與MRE11結(jié)合，不是通過直接的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用，而是通過RNA。由于METTL16在PDAC的一個亞群中高度表達(dá)并抑制HR，因此具有高M(jìn)ETTL16表達(dá)的PDAC細(xì)胞在細(xì)胞和小鼠模型中都顯示出對PARPi的敏感性增加，特別是當(dāng)與吉西他濱結(jié)合使用時。
這些發(fā)現(xiàn)可能共同表明，除了具有BRCA1/2突變的PDAC外，沒有BRCA1 / 2突變但METTL16表達(dá)升高的PDAC也可能是PARPi治療的目標(biāo)。此外，吉西他濱與PARPi聯(lián)合的治療策略可能更有益。Lou博士認(rèn)為，基于免疫化學(xué)的METTL16腫瘤表達(dá)檢測可能最終成為患者在開始治療前的常規(guī)臨床實(shí)踐。
研究意義
Lou博士說，他的團(tuán)隊(duì)意外地發(fā)現(xiàn)METTL16在DNA修復(fù)中的作用與它在RNA m6A修飾中的作用無關(guān)。在我們研究之前，所有關(guān)于METTL16的文件都顯示了它在細(xì)胞活性中的作用，這取決于RNA m6A甲基轉(zhuǎn)移酶活性。其次，我們驚人地揭示了RNA和RNA結(jié)合蛋白在DNA修復(fù)中的抑制作用。Lou博士還說：“RNA促進(jìn)DNA修復(fù)的功能已經(jīng)在幾項(xiàng)研究中進(jìn)行了研究。”在這項(xiàng)研究中，他的團(tuán)隊(duì)表明，RNA介導(dǎo)DNA修復(fù)調(diào)節(jié)中抑制復(fù)合物（METTL16-RNA-MRE11復(fù)合物）的形成，這表明RNA也可能是DNA修復(fù)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）
參考資料：
https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-21-0728
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00326-1
https://www.nature.com/articles/s43018-022-00429-3
https://medicalxpress.com/news/2022-09-potential-gene-marker-pancreatic-cancer.html
注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。
