作為對抗生素治療的回應(yīng)，細菌通過增加它們的基因組中的突變率來提高它們的生存幾率，從而讓它們有更多機會產(chǎn)生耐藥性。這種策略并不僅僅限于細菌。在一項新的研究中，意大利研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌細胞同樣會提高它們的突變率，從而避免靶向療法導(dǎo)致的死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2019年11月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies”。
盡管這一發(fā)現(xiàn)與人們普遍接受的觀點---治療有利于具有預(yù)先存在的賦予耐藥性的突變的少數(shù)癌細胞---形成了鮮明的對比，但是這些作者說，這兩種策略可能同時存在。
美國俄亥俄州立大學(xué)癌癥研究員Elaine Mardis（未參與這項新的研究）在發(fā)送給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，“這項研究提供了令人信服的新數(shù)據(jù)，挑戰(zhàn)了我們對靶向治療在結(jié)直腸癌中引發(fā)耐藥性反應(yīng)的思考方式。這些結(jié)果為測試它們在其他癌癥類型、其他靶向療法和臨床前模型中的可擴展性奠定了基礎(chǔ)。”
當(dāng)臨床醫(yī)生使用靶向藥物---不同于放療或非選擇性化療，僅針對某種癌癥或腫瘤的藥物---時，它發(fā)揮療效通常需要一段時間，可能幾個月到一兩年。但通常情況下，癌癥成功地讓這種藥物失去作用并重新開始生長，這種現(xiàn)象稱為繼發(fā)性耐藥（secondary resistance）。當(dāng)藥物治療從一開始就不起作用時，癌癥出現(xiàn)的耐藥性稱為原發(fā)性耐藥（primary resistance）。
論文第一作者兼論文共同通訊作者、意大利坎迪奧洛癌癥研究所博士后研究員Mariangela Russo說，“即使在最好的情況下，給了正確的病人正確的藥物，哪怕產(chǎn)生了良好的臨床反應(yīng)，疾病仍然不可避免地復(fù)發(fā)。有時復(fù)發(fā)后的疾病甚至比剛開始時更具有侵襲性。”
Russo和她的同事們想要更好地了解繼發(fā)性耐藥是如何產(chǎn)生的，因此他們參考了以前的細菌研究。在遭受應(yīng)激（比如抗生素治療）后，細菌可以暫時增加誘導(dǎo)它們的DNA發(fā)生突變的能力，這會提高發(fā)生賦予耐藥性的突變的幾率，從而讓它們存活下來。這些研究人員想知道，癌細胞是否也能夠通過提高它們的突變率來逃避靶向治療導(dǎo)致的死亡。
他們首先用西妥昔單抗（cetuximab）治療結(jié)直腸癌細胞系。西妥昔單抗是一種抗體，可封堵結(jié)直腸癌細胞表面上的表皮生長因子受體，從而阻止它們增殖。這種藥物被批準用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。在這種藥物治療96小時后，大多數(shù)癌細胞死亡，但是有一部分耐藥性細胞在西妥昔單抗治療兩周后存活下來。在兩周后停止這種藥物治療后，之前具有耐藥性的細胞快速生長，對這種藥物再次變得敏感。但是，如果這些研究人員繼續(xù)進行這種藥物治療超過兩周，那么這些細胞將變得永久耐藥。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)錯配修復(fù)基因和同源重組基因在治療過程中均被下調(diào)，但在治療停止后恢復(fù)到正常表達水平。這些發(fā)現(xiàn)指出在經(jīng)過這種藥物處理的癌細胞中修復(fù)錯誤DNA的能力下降了，而且在其他結(jié)直腸癌細胞系以及在來自患者的治療前和治療后腫瘤樣品中也得到了重現(xiàn)。
這些作者還確定西妥昔單抗導(dǎo)致容易出錯的DNA聚合酶大量增加，它們更容易在復(fù)制遺傳物質(zhì)時出錯，這隨后會導(dǎo)致編碼高保真聚合酶的基因表達下降。這種治療確實導(dǎo)致了DNA損傷標(biāo)志物的增加以及結(jié)直腸癌細胞基因組變化：突變的增加和基因組不穩(wěn)定性的增加。這種藥物還引起了應(yīng)激反應(yīng)，這種應(yīng)激反應(yīng)也發(fā)生在通過激活突變發(fā)生來逃避抗生素根除的細菌中。
美國貝勒醫(yī)學(xué)院的Susan Rosenberg說，“這里有很好的證據(jù). . .表明突變很可能是應(yīng)激誘導(dǎo)的。”她未參與這項新的研究，但是研究過細菌中誘導(dǎo)突變發(fā)生的分子力量。她說，“一個或一組重要但尚無定論的問題與這種突變發(fā)生如何被上調(diào)有關(guān)。是什么使它發(fā)生的？控制它的應(yīng)激反應(yīng)是什么？”
Russo同意下一步的研究工作是更好地了解細胞在治療過程中的適應(yīng)性，這對于將這項研究轉(zhuǎn)化為臨床實踐至關(guān)重要。她說：“找到這種機制將使我們最終能夠找到新的靶向藥物，從而有可能阻止或延緩這種適應(yīng)性突變，并延緩繼發(fā)性耐藥的出現(xiàn)。”
參考資料：
1.Mariangela Russo et aol. Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav4474.
2.Cancer Cells Increase DNA Mutations to Evade Treatment
https://www.the-scientist.com/news-opinion/cancer-cells-increase-dna-mutations-to-evade-treatment-66690
