肺癌在我國被稱為癌癥中的“頭號殺手”，其中非小細胞肺癌（NSCLC）作為肺癌的“絕大多數(shù)”，約占肺癌病例的85%。晚期肺癌尤其是四期肺癌患者總體生存期較短，其中大部分患者存活時間只有三年左右。
近日，腫瘤領域醫(yī)學期刊《Clinical Lung Cancer》發(fā)表了一篇非常有價值的病例報告。根據(jù)報告內(nèi)容，1例71歲的晚期非小細胞肺癌患者，在治療期間連續(xù)進行了7次液體活檢，并接連使用了一代、二代、三代ALK抑制劑，目前生存時間已經(jīng)超過4年！
NSCLC的液體活檢有何依據(jù)？
我們知道，基因檢測對于癌癥靶向藥物的精準使用非常重要。目前，臨床上通過手術或穿刺的方法獲取患者的腫瘤組織樣本進行基因檢測。
然而，會有一些患者因身體情況太差無法手術或穿刺，又或者腫瘤位置導致取樣困難，比如肺癌的骨轉移。這個時候就要考慮到液體活檢。
液體活檢通過體外無創(chuàng)抽血的方式獲取腫瘤脫落在血液中循環(huán)的ctDNA，以此來判斷腫瘤的基因突變情況。相比傳統(tǒng)腫瘤組織活檢，液體活檢具有許多優(yōu)勢，包括無創(chuàng)，可以多次取樣，可同時檢測多個腫瘤等等。
其實，根據(jù)去年10月發(fā)表在國際腫瘤學頂級期刊《JAMA Oncology》上的一項前瞻性研究，美國賓夕法尼亞大學Abramson癌癥中心的專家就已經(jīng)提出，基于血液的基因分型檢測應納入非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床常規(guī)管理中。
這項研究也是迄今為止正式評估液體活檢能否作為常規(guī)檢測手段影響臨床治療決策規(guī)模最大的一項研究。
這項研究證實，液體活檢可以加強現(xiàn)有檢測技術對可治療突變的檢測，并改善患者的預后。由于液體活檢對患者的侵入性更小，在組織活檢不可行時，可能會成為患者唯一的選擇，同時也是標準組織活檢最合適的替代技術。
此外，突變可能在治療過程中發(fā)生變化，因此患者可能會進行多次檢查，而液體活檢有效避免了活組織檢查帶來的不適與麻煩。
肺癌ALK陽性有哪些靶向藥？
非小細胞肺癌患者，無疑是靶向藥物獲益最大的癌癥群體。雖然在非小細胞肺癌中EGFR是最為常見的突變，但ALK陽性的患者無疑也是幸運的。隨著全新一代ALK抑制劑勞拉替尼的震撼上市，其他ALK抑制劑治療后耐藥的患者還可能獲益，大大延長生存期！
截至目前，已經(jīng)有三代ALK抑制劑相繼投入臨床使用，包括第一代的克唑替尼、第二代的色瑞替尼、艾樂替尼、布格替尼及第三代的勞拉替尼。其中，針對ALK突變的一代靶向藥物克唑替尼在中國已經(jīng)上市，且被納入了醫(yī)保，但是價格依然高昂。
在這篇最新的病例報告中，由于患者所使用的二代靶向藥物布格替尼，以及三代靶向藥物勞拉替尼均未在中國獲批上市，故從印度購入（你懂得），效果可能存在影響。
靶向藥輪番上陣，患者經(jīng)歷了什么？
報告中的這例患者（男性，71歲），在2013年8月被診斷為肺腺癌四期。原發(fā)灶免疫組化（IHC）檢測以及NGS靶向測序結果顯示：EML4-ALK融合基因陽性，等位基因突變頻率為5%。因此，選用克唑替尼進行初步治療。
7次ctDNA檢測結果
克唑替尼治療：
患者于2015年8月開始接受克唑替尼治療，并獲得了11個月的無進展生存期（PFS）。但是，好景不長，通過液體活檢發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)了ALK基因G1269A耐藥突變，突變豐度為1%。因此，改用二代藥物布格替尼針對G1269A驅動的耐藥繼續(xù)治療。
布格替尼治療：
自2016年8月起，患者以每日一次90mg的劑量，開始了二代靶向藥物布格替尼的治療。布格替尼的效果顯而易見，治療2個月后，患者病情穩(wěn)定。G1269A的突變豐度急劇下降至檢測不到的水平，EML4-ALK融合基因的豐度也降至0.6%。
但是，肺癌細胞也獲得了新的突變：ALK基因的F1174L突變，豐度為1%，并在2017年1月患者骨轉移和肝轉移中成為顯性突變（突變豐度6.8%）。
布格替尼治療9個月的時間后，突變情況就更復雜了。不僅ALK基因的F1174L突變豐度提高至8.7%，EML4-ALK融合基因的豐度也提高到了8.5%。此外，還新出現(xiàn)了ALK基因E1210K突變（7%）。
治療過程中ALK激活突變情況
勞拉替尼治療：
癌癥進展后患者在2017年4月改用勞拉替尼，以每日一次100mg的劑量進行治療。3個月的勞拉替尼治療為患者帶來了部分緩解，到第四個月的時候，EML4-ALK的豐度下降至1.1%，并獲得9個月的無進展生存期。
這篇病例告訴了我們什么？
需要指出的是，在克唑替尼耐藥的病例中，其中ALK基因二次突變占據(jù)了差不多有45%，這些突變包括G1269R、F1174L、E1210K、L1196M、G1202R、D1203N和F1171T，其中L1196M是最常見的突變。
在這篇病例中，由于患者的腫瘤組織活檢樣本難以獲得，因此臨床醫(yī)師通過7次連續(xù)的血樣ctDNA突變分析（利用NGS檢測422個癌癥相關基因），實現(xiàn)治療緊密監(jiān)控。
其中，所有耐藥突變均通過液體活檢ctDNA樣本測得，這再一次體現(xiàn)出了液體活檢的重要性。在組織活檢不可行時，液體活檢可能會成為患者唯一的選擇，成為標準組織活檢最合適的替代技術。
此外，雖然不斷的轉換ALK抑制劑給患者帶來了明顯的臨床獲益（總生存期已經(jīng)達到了52個月），但是也造成了不同ALK突變的積聚。在勞拉替尼治療后，患者共積聚有8種對不同酪氨酸激酶抑制劑敏感的ALK激活突變。
值得注意的是，醫(yī)者還在血液樣本的檢測中發(fā)現(xiàn)患者存在有TP53基因突變，大約50%的肺癌患者都存在TP53基因突變。對于晚期非小細胞肺癌患者而言，Non-disruptive的TP53突變甚至被認為是較短總生存期（OS）的獨立標志物，因此檢測出TP53突變應格外注意。
參考資料
Case Report: Temporal Heterogeneity of ALK Activating Mutations in Sequential ALK TKI–Treated Non–Small-Cell Lung Cancer Revealed Using NGS-Based Liquid Biopsy
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cllc.2019.02.014
