相信很多學術經(jīng)緯的讀者朋友們都知道BRCA1基因的名字。它編碼的蛋白參與了DNA的修復過程，有重要的抑癌功能。如果BRCA1基因出現(xiàn)了突變，就有可能影響到它的功能，從而增加癌癥風險。
每年，美國都有數(shù)百萬女性接受BRCA1基因測序，了解自己的基因是否發(fā)生了突變。但困擾著許多醫(yī)生的，正是“有可能”這三個字。盡管BRCA1是人類研究最為深入的基因之一，但我們對它的功能，實際上還有很多不了解的地方。我們知道其中的一些突變會顯著提高癌癥風險，另一些突變則無傷大雅，不會對健康造成隱患。但對于大多數(shù)BRCA1基因里出現(xiàn)的突變來說，我們卻說不出它究竟會造成怎樣的影響。
許多女性是因為有乳腺癌或卵巢癌的家族史，才決定接受BRCA1基因測序。“我可能對一名女性進行了測序分析，發(fā)現(xiàn)她的BRCA1基因帶有一個突變，但我不知道這個突變是否會增加乳腺癌風險，還是完全沒有危害。”本研究的通訊作者之一Jay Shendure教授說道。也就是說，這些女性朋友辛辛苦苦做了測序，得到的信息卻沒有實際應用價值，絲毫不能緩解她們的焦慮。
這一難題在本研究中得到了很好的解決?？茖W家們設計了一個巧妙的實驗——他們找到了 一種特殊的細胞系HAP1。在這種細胞系里，一旦BRCA1蛋白失去其應有的功能，細胞就會死亡。然后，他們應用了先進的基因編輯工具CRISPR-Cas9，對BRCA1基因的13個關鍵外顯子區(qū)域，進行了逐個核苷酸的突變工作?？梢韵胂?，這是一個工作量巨大的項目。
為了加速研究的流程，研究人員們設計了一套新穎的系統(tǒng)。他們每次在2000萬個細胞內，對一整段外顯子進行基因編輯。隨后，研究人員們先讓這些細胞生長11天，再做后續(xù)的分析。如果由于某個特定突變導致BRCA1失去其功能，相應的細胞就會死亡，后續(xù)分析中也就更難找到這種特定突變的存在。
利用這個方法，研究人員們在半年里篩選了將近4000個位點，發(fā)現(xiàn)了400多種會讓BRCA1失去功能的突變，以及300多種會影響B(tài)RCA1表達的突變。這涵蓋了BRCA1基因的主要功能區(qū)域。目前，研究人員們已共享了這些信息。未來的數(shù)年里，他們還計劃將這項工作拓展到整條BRCA1基因上。
“我們希望這些數(shù)據(jù)能不斷增長。當在女性中觀察到這些突變時，我們的數(shù)據(jù)能指導人們對測序結果的解讀。”本研究的另一名通訊作者Lea Starita教授說道。
過去，我們也能對特定基因進行多個位點的篩選。但能在短期內對如此多的位點進行“飽和式”的篩選，挨個評估單個堿基對基因功能的影響，尚屬罕見。這正是CRISPR-Cas9基因編輯工具與相應的分析技術結合之后，所迸發(fā)出的巨大潛力。
我們期待這項研究能盡快推廣到其他與疾病有關的基因上。在這個精準醫(yī)學的時代，來自基因組的信息，能讓我們更好地理解疾病，并更快找到潛在的診斷與治療方案。也許有朝一日，我們在癌癥發(fā)病前數(shù)年，就能知道自己的命運。這對于預防和治療而言，有著極大的應用價值。
