當(dāng)前，科學(xué)界發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因已達(dá)數(shù)十種，其中EGFR基因的突變在亞洲人種的非小細(xì)胞肺癌中最為常見。隨著EGFR靶向藥物的面世，越來越多的患者已經(jīng)通過靶向藥物受益，獲得了更好的腫瘤控制率。但靶向藥物也有其缺陷。在患者服用一段時間后，狡猾的腫瘤細(xì)胞又會進(jìn)一步進(jìn)化，通過其他的基因突變通路繼續(xù)繁殖，產(chǎn)生嚴(yán)重的耐藥性。
近日，來自加州大學(xué)舊金山分校的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種全新的EGFR靶向藥耐藥機制，并開發(fā)了一種“雙管齊下”的聯(lián)合療法。小鼠試驗表明，這種新型聯(lián)合療法能夠為EGFR突變耐藥癌癥提供有效的治療，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來帶來巨大的希望。研究人員表示，下一步將推動這種聯(lián)合療法進(jìn)入臨床試驗。相關(guān)研究于11月26日發(fā)表在Nature Medicine期刊。
目前EGFR靶向藥已經(jīng)發(fā)展了三代，但其療效很少能夠持久。即便使用第三代EGFR靶向藥精準(zhǔn)治療，最終結(jié)果也大多相同：腫瘤幾乎總會不可避免地產(chǎn)生耐藥性，并且復(fù)發(fā)后比以往更具侵襲性。文章通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校Sourav Bandyopadhyay教授表示：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前景在于，它允許醫(yī)生使用針對患者獨特癌癥類型的藥物進(jìn)行治療。但相較于所有的宣傳，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還往往無法發(fā)揮其潛力。這是一個不幸且仍待解決的臨床現(xiàn)實。”實際上，腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的前景與實際效果之間之所以存在差距，主要在于腫瘤是一類高度異質(zhì)性的疾病。即使在最初屈服于靶向治療的沖擊后，狡猾的腫瘤仍然能夠重新連接其內(nèi)部通路并以新的策略繼續(xù)擴散。盡管研究人員已經(jīng)證明，這些靶向藥在腫瘤產(chǎn)生耐藥性后仍能繼續(xù)抑制EGFR活性，但這種自我重組意味著腫瘤不再需要依賴突變蛋白而繼續(xù)存活。
為了確定耐藥性的驅(qū)動因素，研究人員對多種具有EGFR突變的腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行了培養(yǎng)，并利用奧西替尼或Rociletinib兩種第三代EGFR靶向藥進(jìn)行了治療。奧西替尼目前已被FDA批準(zhǔn)用于EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌的治療。研究發(fā)現(xiàn)，盡管這些癌細(xì)胞在給藥后似乎已經(jīng)相繼死亡，但僅僅六周后，它們又出現(xiàn)了對這兩種藥物的耐藥性。
在癌細(xì)胞對EGFR靶向藥停止反應(yīng)后，研究人員又對94種其他藥物進(jìn)行了測試，以觀察是否存在藥物可以逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥。研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一種靶向極光激酶A（Aurora Kinase A）的藥物與奧西莫替尼或Rociletinib聯(lián)合使用時，竟可以一次性消滅癌細(xì)胞。當(dāng)研究人員將肺癌患者體內(nèi)的耐藥腫瘤移植到活體小鼠體內(nèi)并進(jìn)行這種治療后，也觀察到了類似的結(jié)果。雖然單獨使用EGFR靶向藥后腫瘤仍將繼續(xù)生長，但這種同時靶向兩種蛋白的“雙管齊下”方法能夠使腫瘤縮小，并且在小鼠體內(nèi)未觀察到其他毒性反應(yīng)。
研究人員表示：“極光激酶此前從未被報道與癌癥耐藥性相關(guān)。這是一種全新的耐藥的途徑。”研究人員還發(fā)現(xiàn)，極光激酶本身并不能促進(jìn)腫瘤的生長。這就是為什么僅針對極光激酶的治療方案未能阻止癌癥進(jìn)展。實際上，極光激酶是為惡性腫瘤提供了一種逃避死亡的途徑。
對于這種新型療法，研究人員介紹，奧西替尼或Rociletinib通過“關(guān)閉”突變的EGFR基因來發(fā)揮作用。這不僅減緩了腫瘤的生長，還會觸發(fā)其自毀通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。極光激酶則相當(dāng)于癌癥的“避難所”，其作用與EGFR無關(guān)，但能夠阻斷細(xì)胞的自毀通路，從而確保癌細(xì)胞的持續(xù)生存。通過將靶向極光激酶的藥物和EGFR靶向藥相結(jié)合，研究人員相當(dāng)于關(guān)閉了癌細(xì)胞的“逃生通道”，從而得以有效地對抗癌癥。
除了針對耐藥腫瘤的新療法，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種生物標(biāo)志物，用于預(yù)測不同肺癌患者是否能夠從中獲益。研究人員在多名患者的晚期耐藥肺癌活檢中發(fā)現(xiàn)一種名為TPX2的蛋白水平升高。他們認(rèn)為，TPX2可以激活極光激酶，這一標(biāo)志物或?qū)⒂兄谂R床識別該聯(lián)合療法的獲益人群。
據(jù)悉，研究團隊的下一步工作是推動這種聯(lián)合療法及TPX2生物標(biāo)志物檢測獲批進(jìn)入臨床試驗。“隨著越來越多的患者使用第三代EGFR靶向藥取得進(jìn)展，我們的工作揭示了一種可能存在于大多數(shù)患者中的全新耐藥機制，并且可以使用現(xiàn)有的極光激酶抑制劑進(jìn)行治療。我們希望這項工作能重新激發(fā)制藥公司對細(xì)胞周期抑制劑如極光激酶抑制劑的興趣。我們相信，與此前研究不同，這類分子與其他靶向治療相結(jié)合時具有不可思議的威力。我們希望該研究結(jié)果能夠推動全新臨床試驗的啟動，從而使EGFR突變患者能夠從這種聯(lián)合治療中獲益。”Sourav Bandyopadhyay教授最后表示。
參考資料：
1. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer
2. Cancer researchers ID 'Achilles heel' of drug-resistant tumors
