首先，我們來看下EGFR+患者使用免疫檢查點抑制劑的臨床數(shù)據(jù)。
一項Meta分析納入OAK、CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR等多項臨床試驗，評估免疫檢查點抑制劑作為EGFR+晚期NSCLC二線治療與化療相比的總生存（OS）[1]。結(jié)果顯示，免疫檢查點抑制劑能顯著延長EGFR野生型患者的OS；但在EGFR+患者中，OS無明顯差異（圖1）。
回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)，EGFR突變患者應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑的療效比野生型患者差，ORR分別為3.6%和23.3% [2]。
其次，EGFR+患者未能從免疫檢查點抑制劑中獲益的潛在原因和機(jī)理是什么呢？
（1）患者存在EGFR突變，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）低。
對于攜帶常見驅(qū)動基因突變，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET等腫瘤患者，患者腫瘤中因為已經(jīng)存在了一個優(yōu)勢基因，所以其整體TMB較低，因此患者從免疫治療中獲益較低[3]。
（2）EGFR+ NSCLC，腫瘤PD-L1表達(dá)水平低。
全球多中心的EXPRESS研究分析了局晚/晚期NSCLC患者PD-L1表達(dá)的真實世界數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)EGFR+NSCLC患者的PD-L1表達(dá)低于野生型患者[4]。
Rangachari D等發(fā)表在2017年JTO雜志上的一項研究，使用22C3抗體檢測PD-L1表達(dá)，71例患者中，PD-L1表達(dá)≥50%和驅(qū)動基因幾乎不重疊，EGFR+合并PD-L1高表達(dá)的患者在這組回顧性數(shù)據(jù)中為0%[5]。
（3）EGFR+ NSCLC患者，免疫微環(huán)境為免疫沙漠型，或存在免疫抑制因素。
回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EGFR+NSCLC患者PD-L1表達(dá)水平低，同時CD8+TILs浸潤少[2,6]。
那么，什么情況下，EGFR+患者可以謹(jǐn)慎考慮用免疫治療？
（1）EGFR+合并PD-L1高表達(dá)人群
前瞻性開放標(biāo)簽的II期單臂ATLANTIC研究，入組至少進(jìn)行了二線治療（包括含鉑方案化療或TKI治療）的晚期NSCLC患者[7]，按照EGFR/ALK突變狀態(tài)和PD-L1表達(dá)水平，將患者分成3個隊列，對比分析durvalumab對不同EGFR/ALK突變狀態(tài)和PD-L1表達(dá)水平NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示EGFR-/ALK-NSCLC患者中的療效優(yōu)于EGFR+/ALK+ NSCLC 患者，而PD-L1≥25%的EGFR-/ALK-患者療效優(yōu)于PD-L1＜25%患者，ORR達(dá)12.2%。
（2）EGFR+T790M野生型患者可能適合免疫治療
Haratani等將EGFR突變陽性NSCLC患者TKI治療耐藥進(jìn)展后，按獲得性耐藥機(jī)制分為T790M突變+/-組并接受Nivolumab治療，結(jié)果顯示T790M+的患者中位PFS顯著低于T790M陰性的患者，且T790M突變陰性的患者腫瘤中PD-L1的表達(dá)量更高，提示T790M陰性組較T790M突變陽性組更可能從nivolumab治療中獲益[8]。
（3）如果EGFR+患者想選擇免疫治療，可以考慮免疫檢查點抑制劑+抗血管生成+化療這樣的聯(lián)合方案
IMpower150試驗中，EGFR+ NSCLC患者接受atezolizumab+卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗后PFS顯著改善，在EGFR+/PD-L1低表達(dá)患者中仍有PFS的獲益[9]，提示免疫聯(lián)合治療也許是EGFR突變陽性NSCLC患者的重要治療手段。其深層次機(jī)理仍在探尋中，推測或許和EGFR和VEGFR通路的cross-talk有關(guān)。
由此可見，并不是所有的EGFR突變陽性NSCLC患者TKI耐藥均不適于免疫治療。通過對PD-L1表達(dá)和耐藥機(jī)制的篩選，或許可以發(fā)現(xiàn)能從免疫治療中獲益的EGFR突變陽性 NSCLC患者。
結(jié)尾的幾句廢話：
對于EGFR驅(qū)動基因突變患者使用免疫檢查點抑制劑的前景，仍在進(jìn)一步探索中。寫到這個話題，突然腦海中冒出小詩一首，來形容對EGFR+ NSCLC患者免疫檢查點抑制劑治療現(xiàn)狀的感受：
漫漫征途盤旋上，
峰回路轉(zhuǎn)霧蒼茫。
點滴求索探真知，
烏云背后見曙光。
參考文獻(xiàn)：
1.Lee, C.K., et al., Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J Thorac Oncol, 2017. 12(2): p. 403-407.
2.Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res, 2016. 22(18): p. 4585-93.等
