針對晚期NSCLC患者EGFR突變和ALK重排的靶向治療相比于化療，可以顯著改善患者的OS。因此，對于晚期NSCLC患者，應(yīng)該常規(guī)檢測EGFR突變和ALK重排。廣譜基因測序不同于EGFR/ALK檢測，采用NGS可以同時檢測30至上百個基因。目前，NCCN指南推薦對患者進行廣譜基因測序，以發(fā)現(xiàn)少見驅(qū)動突變，并尋求參加其他靶向治療的可能性。然而，目前關(guān)于廣譜基因測序也存在爭議，主要是因為臨床可靶向的突變較少，患者接受檢測后生存能否改善，以及治療花費。
在社區(qū)醫(yī)院接受治療的大量晚期NSCLC，采用廣譜基因測序能否改善患者的OS，目前尚未明確。唯一的一項隨機臨床試驗，采用試驗性的廣譜基因測序（SHIVA研究）并沒有發(fā)現(xiàn)其可以改善患者的PFS。與之類似，一項由肺癌突變聯(lián)盟進行的前瞻性研究，在14個學(xué)術(shù)中心采用可以同時檢測10個癌癥驅(qū)動基因的多基因檢測，結(jié)果顯示，49例接受除EGFR/ALK TKI之外的靶向治療的患者，并未顯示出顯著獲益的OS，然而這一研究中檢測的基因數(shù)目較少。另一項回顧性研究對比了進行廣譜基因測序后接受靶向治療的患者和未接受靶向治療的患者，觀察到靶向治療組的OS獲益，但本研究并沒有排除EGFR突變和ALK重排的患者。
為了更好的明確廣譜基因測序優(yōu)于常規(guī)EGFR/ALK檢測，研究者在社區(qū)腫瘤中心中對比了接受廣譜基因測序和接受常規(guī)EGFR/ALK檢測的晚期NSCLC隊列，比較兩組患者的生存差異。
方法
這是一項回顧性隊列研究，采用Flatiron健康數(shù)據(jù)庫來篩選診斷為IIIB/IV其或復(fù)發(fā)性非鱗晚期NSCLC患者，接受廣譜基因測序或常規(guī)基因檢測（EGFR/ALK檢測）并接受一線抗腫瘤治療。廣譜基因測序包括任何的多基因檢測panel，覆蓋30多個基因。主要研究終點為從接受一線治療開始的12個月的病死率。在傾向性評分匹配生存分析中，主要研究終點為OS，定義為開始一線治療至死亡或最后隨訪時間。最后隨訪時間為2016年7月31日。次要研究終點為特定基因變異的發(fā)生率和患者接受的治療。
結(jié)果
基線特征
研究入組了5688例接受廣譜基因測序或常規(guī)基因檢測的晚期NSCLC患者，其中875（15.4%）例患者接受廣譜基因測序，見表1. 患者的中位年齡為67歲，大多數(shù)患者為白人，多數(shù)患者有吸煙史（79.9%）。根據(jù)既定的納入標(biāo)本，所有患者均接受了EGFR突變檢測，僅95%的患者接受了ALK檢測。在接受廣譜基因測序的患者中，多數(shù)患者接受了ROS1，KRAS和PD-L1檢測。在多因素分析中，接受廣譜基因測序的患者，更有可能接受免疫治療，OR 2.48 [95% CI，2.0-3.0]，P < 0.001，在前4線治療中接受免疫治療的患者，有顯著更長的OS，HR 0.41[95% CI， 0.36-0.47]，P < 0.001。
表1. 入組患者的基線特征
總生存分析
在混雜變量分析中，接受常規(guī)基因測序和廣譜基因測序的患者，12個月的病死率分別為49.2% vs 30.5%（P<0.001）。采用混雜變量分析顯示，廣譜基因測序和12月的病死率沒有顯著相關(guān)性，預(yù)測兩組之間12個月的病死率差異為-3.6%[95%CI：-18.4%-11.1%，P=0.63]，見下表2。預(yù)測12個月的病死率，常規(guī)檢測組和廣譜基因測序組分別為44.4% vs 41.1%。
表2. 采用混雜變量分析和傾向性匹配分析的生存結(jié)局
在K-M生存分析中，兩組未調(diào)整的生存曲線存在顯著差異，HR 0.69 [95%CI 0.62-0.77]，P<0.001，見圖1. 傾向性評分分析有80%的檢驗效能證明兩組之間的HR為0.86。傾向性匹配分析中配對了519對患者，兩組患者中接受免疫治療的患者比例均為21.2%，81.2%的患者有完整的樹木。分析傾向性匹配分析中配對的患者，接受廣譜基因測序和常規(guī)基因檢測的兩組患者，總生存無顯著差異，P=0.50，見圖2，cox比例風(fēng)險模型分析，HR為0.92[95%CI 0.73-1.11，P=0.40]，見表2.
圖1. 總體人群中，兩組的生存對比；圖2. 傾向性匹配分析中配對患者的生存對比
檢測到的基因突變
在875例接受廣譜基因測序的患者中，大多數(shù)患者既往已經(jīng)接受了一線（35.8%）或二線（42.3%）治療。在接受廣譜基因測序的875例患者中，778例（88.9%）合并基因突變。在檢測到的247個不同的基因變異中，TP53突變最常見（55.1%），其次為KRAS（34.2%），EGFR（21.9%），CDKN2A（15.7%），STK11（12.2%）。除EGFR/ALK以外，最常見的可靶向基因變異為BRAF V600E，MET和ERBB2。在同時接受廣譜基因檢測和常規(guī)基因檢測的患者中，EGFR突變和ALK重排顯示出較高的一致性（98%-99.1%）。
患者接受的治療
所有入組患者就能接受了一線治療，僅2688例（47.3%）患者接受了二線治療。常規(guī)基因檢測組和廣譜基因檢測組一線接受靶向治療和化療的患者比例相當(dāng)。然而，接受廣譜基因檢測的患者，相比于常規(guī)基因檢測患者，更有可能接受免疫治療（4.0% vs 1.7%）或參加臨床試驗（0.6% vs 0.4%），見下表3. 在EGFR/ALK野生型的患者中，接受廣譜基因檢測的患者，相比于常規(guī)基因檢測患者，有更高比例患者接受一線靶向治療，8.3% vs 4.7%，P<0.001。在接受廣譜基因檢測的患者中，36例（4.5%）接受基因測序指導(dǎo)的靶向治療，75例（9.8%）接受EGFR/ALK靶向治療，674例（85.1%）未接受靶向治療。見表3.
表3. 晚期NSCLC患者接受的治療
結(jié)論和討論
在社區(qū)腫瘤中心接受治療的晚期NSCLC患者，廣譜基因測序可以指導(dǎo)部分患者的治療，但相比于常規(guī)基因檢測，并不能改善患者的預(yù)后。然而，基于這一研究結(jié)果，并不能認為在非鱗NSCLC患者中不應(yīng)該廣譜基因測序。首先，針對驅(qū)動突變的靶向治療，只有接受TKI治療的患者對比未接受TKI治療的患者，才能觀察到生存的獲益。既往來自肺癌突變聯(lián)盟的分析數(shù)據(jù)顯示，合并驅(qū)動突變并接受靶向治療的患者相比于合并驅(qū)動突變但未接受靶向治療的患者，有顯著的生存獲益。第二，一線治療使用特定的TKI可以改善患者的PFS，ORR和QOL，且降低毒性。第三，本研究的時間窗，2011-2016年，剛好在FDA獲批針對ROS1重排和BRAF V600E突變的靶向治療之前?？傮w而言，多基因檢測仍然是未來的趨勢。
參考文獻
Association of Broad-Based Genomic Sequencing With Survival Among Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in the Community Oncology Setting. JAMA. 2018;320(5):469-477. doi:10.1001/jama.2018.9824
