大多數(shù)隨機(jī)免疫檢查點抑制劑試驗排除或僅登記少數(shù)EGFR+/ALK+ NSCLC患者。近期一項研究評估了durvalumab（PD-L1抑制劑）治療對不同EGFR/ALK和PD-L1腫瘤表達(dá)狀態(tài)的NSCLC患者的療效，在線發(fā)表于The Lancet Oncology。
研究內(nèi)容
ATLANTIC是一項在亞洲、歐洲和北美139個研究中心進(jìn)行開放標(biāo)簽的Ⅱ期單臂臨床試驗，治療對象為局部晚期或轉(zhuǎn)移性ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，要求WHO PS 0或1，繼往接受2種以上系統(tǒng)性化療（包括含鉑化療）。
根據(jù)EGFR/ALK突變狀態(tài)和腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)情況，將患者分為3個隊列：隊列1，EGFR+/ALK+，25%以上的腫瘤細(xì)胞PD-L1染色陽性；隊列2，EGFR-/ALK-，25%以上的腫瘤細(xì)胞PD-L1染色陽性；隊列3，EGFR-/ALK-，90%以上的腫瘤細(xì)胞PD-L1染色陽性。
2014年2月25日至2015年12月28日，共有444名患者入組并接受靜脈輸注Durvalumab治療（10mg/kg,每2周1次），治療長達(dá)12個月。
最初，無論患者PD-L1狀態(tài)如何都被納入研究，后來限制為PD-L1高表達(dá)（≥25%的腫瘤細(xì)胞膜染色）的患者。主要終點是PD-L1高表達(dá)患者（在隊列1和2中定義為≥25％，在隊列3中≥90％）的客觀反應(yīng)率（ORR）。
隊列1中9/74名(12.2%,95%CI5.7-21.8)患者獲得OR，隊列2中24/146名(16.4%,10.8-23.5)患者獲得OR，隊列3中21/68名(30.9%,20.2-43.3)患者獲得OR。
總體毒性可接受，最常見的不良事件是肺炎、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、腹瀉、輸注相關(guān)反應(yīng)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐。
討論
ATLANTIC顯示durvalumab在EGFR-/ALK- NSCLC經(jīng)治患者中的安全性和活性與其他PD-1和PD-L1抑制劑一致。
ATLANTIC首次前瞻性評估了免疫檢查點抑制劑用于EGFR+/ALK+ NSCLC隊列的效果。與之前的報道一致，PD-L1低表達(dá)的EGFR+/ALK+ NSCLC患者durvalumab活性最低（隊列128例患者中只有1例[4％]達(dá)到OR）。
在PD-L1高表達(dá)的EGFR+/ALK+ NSCLC患者，雖然ORR表現(xiàn)也很一般（12.2%），但這一活性表明免疫為基礎(chǔ)的方法仍然是選擇癌基因驅(qū)動的NSCLC的可行選擇。
當(dāng)然，隊列1不能代表典型的EGFR+/ALK+ NSCLC患者。初次入組時隊列1中74%的患者PD-L1低表達(dá)（表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞<25％），僅14.6%的患者表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞＞90％。而在最終治療隊列中，有42%的患者表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞＞90％。
雖然EGFR+和ALK+的患者在同一隊列中，但研究表明，兩者可能有不同的免疫生物學(xué)。例如，ALK+ NSCLC有PD-L1高表達(dá)的頻率高于EGFR+ NSCLC，但durvalumab的活性僅表現(xiàn)在EGFR+組中。
這一發(fā)現(xiàn)表明僅PD-L1表達(dá)是不能完全指導(dǎo)治療的，可能需要輔之以其他因素，如臨床特征（如吸煙），免疫細(xì)胞密度和腫瘤突變負(fù)荷。
在IMpower150試驗中，與化療+貝伐單抗相比，EGFR+/ALK+ NSCLC患者使用atezolizumab+卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗可顯著改善無進(jìn)展生存期，這表明該聯(lián)合療法可能帶來益處。大多數(shù)EGFR+/ALK+ NSCLC患者對PD-1或PD-L1抑制劑不響應(yīng)，所以新型免疫組合治療的開發(fā)仍然是一個至關(guān)重要的未滿足的需求。
在一項研究中，接受EGFR抑制劑osimertinib的EGFR+ NSCLC患者的配對活檢顯示治療后PD-L1表達(dá)降低和CD8+T細(xì)胞增加，與促炎性改變一致。然而，用osimertinib+免疫檢查點抑制劑觀察到意外的高肺毒性率，開發(fā)新的免疫靶向治療組合還存在一些挑戰(zhàn)。
結(jié)論
盡管EGFR或ALK抑制劑繼之以化療仍然是EGFR+和ALK+患者治療的基石，ATLANTIC為這類患者中免疫檢查點抑制劑的活性增加了有價值的見解。
免疫檢查點抑制劑單藥治療可能最終在高選擇性癌基因驅(qū)動腫瘤中發(fā)揮作用，但還需要更多的研究來更好地定義這些患者。
參考文獻(xiàn)：
[1]Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study.The Lancet Oncology. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30144-X
[2]Lin JJ, Gainor JF. ATLANTIC: a sea change in immunotherapy foroncogene-driven lung cancer?The Lancet Oncology.
