肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡最常見的原因，估計每年有160萬人死于肺癌。大約85％的患者為非小細胞肺癌（NSCLC），其中肺腺癌（LUAD）和肺鱗癌（LUSC）是最常見的亞型。肺癌最常見的病因是吸煙，而從未吸煙者肺癌在女性和東亞更常見，與環(huán)境暴露有關(guān)，包括二手煙、污染、致癌物以及遺傳因素等。
近20年來，隨著分子靶向療法和免疫療法的出現(xiàn)，NSCLC的治療取得了巨大的進展。近日，Nature期刊上發(fā)表了一篇文章，回顧了在NSCLC領(lǐng)域取得的進展。
圖1 NSCLC二十年治療進展
肺癌生物學(xué)
肺癌是一種在分子水平上存在異質(zhì)性的疾病，而理解肺癌的生物學(xué)機理對開發(fā)有效療法至關(guān)重要。
圖2 非小細胞肺癌中常見的遺傳突變
靶向治療
靶向治療的出現(xiàn)改變了肺癌治療的現(xiàn)狀,其療效可見并為肺癌治療帶來一場革命。
1.EGFR
EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族，家族成員也包括人表皮生長因子受體2（HER2，也稱為ERBB2），HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。最常見EGFR突變與EGFR TKIs的敏感性有關(guān)，包括外顯子19缺失和外顯子21上的錯義突變（L858R）。
第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR TKIs），包括吉非替尼和厄洛替尼，與細胞毒性療法相比，顯示出更高的客觀緩解率（ORR）和無進展生存（PFS）。
第二代EGFR TKIs包括阿法替尼和達克替尼，與第一代相比作用范圍更廣，可以靶向HER2和HER4。
EGFR-TKI的研發(fā)與廣泛應(yīng)用，大大地提高了肺癌EGFR突變患者的總生存期，然而EGFR-TKI在治療后往往會出現(xiàn)耐藥。EGFR-TKI耐藥最主要的原因就是在20號外顯子出現(xiàn)T790M點突變，該位點突變的病人比例超過耐藥病人的50%。針對該耐藥機制，主要治療手段就是第三代EGFR-TKI，包括奧希替尼、艾維替尼等。
2.ALK
ALK是一種間變性淋巴瘤激酶。在ALK重排中，最常見的是棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣基因（EML4-ALK）?；仡櫺越M織庫研究顯示，ALK基因重排非小細胞肺癌的發(fā)生約占非小細胞肺癌的3%-5%，不同種族的發(fā)生率無明顯差異。ALK基因重排非小細胞肺癌患者往往是年輕人（確診時大約50歲），和從不吸煙者（約70%-75%），或少量吸煙者。絕大多數(shù)表現(xiàn)為腺癌，且無性別傾向。與有EGFR突變的患者相比，ALK陽性患者確診時中位年齡較為年輕（分別為61和57歲），從未吸煙者或少量吸煙者所占比例較高（一生<100支香煙；48%對比67%）。
克唑替尼是ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑，可抑制ALK和MET酪氨酸激酶,還能夠抑制ROS1和RON激酶的活性?？诉蛱婺崤cORR和中位PFS改善相關(guān)。
先前用克唑替尼治療的大多數(shù)患者受益來自第二代ALK抑制劑包括ceritinib，alectinib和brigatinib。
第三代ALK抑制劑lorlatinib針對大多數(shù)已知的ALK抗性突變都有效果，并且對已經(jīng)接受過多達三種ALK抑制劑的患者仍然有效。
3.ROS1
ROS1編碼的受體酪氨酸激酶的激酶蛋白域與CD74基因融合時會導(dǎo)致激酶持續(xù)激活。由于高度的同源性，用于治療ALK陽性的藥物包括crizotinib，ceritinib和lorlatinib在ROS1陽性腫瘤中也顯示出顯著活性。
免疫治療
2015年，F(xiàn)DA批準了首個用于治療晚期NSCLC的免疫檢查點抑制劑——PD-1抗體Opdivo，成為NSCLC治療領(lǐng)域的里程碑。利用宿主的免疫反應(yīng)來治療癌癥并不是一個新概念。引入免疫檢查點抑制劑單克隆抗體即靶向細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）和抗體對抗PD-1或PD-L1標志著肺癌治療的新方向。當前已經(jīng)獲批或正在開發(fā)NSCLC的ICB包括抗PD-1抗體nivolumab，抗PD-L1抗體atezolizumab、durvalumab和avelumab。
免疫檢查點抑制劑已經(jīng)被批準作為治療接受一線化療后腫瘤繼續(xù)惡化的晚期NSCLC患者的標準療法之一。在一線療法方面，pembrolizumab已經(jīng)成為腫瘤中PD-L1表達量超過50%的晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的新標準療法。這些患者可能占NSCLC患者總數(shù)的30%。在這些患者中，與以鉑為主的細胞毒性療法相比，pembrolizumab組ORR，PFS和OS顯著改善。
免疫檢查點抑制劑較少的毒副作用以及與化療相仿的生存結(jié)果支持它們作為一線療法治療那些表達PD-L1的晚期NSCLC患者，尤其是那些無法接受化療的患者。
化療可以與ICBs構(gòu)成組合療法協(xié)同治療腫瘤。一方面，化療可以殺傷腫瘤細胞，從而改善T細胞和腫瘤細胞之間的比例，而且化療可能減少免疫抑制因子的釋放或者促進新抗原的釋放，從而推廣抗癌T細胞的免疫反應(yīng)。Pembrolizumab聯(lián)合化療藥物與單一化療相比顯著提高了患者的ORR和PFS。
盡管免疫檢查點抑制劑單一療法對于那些高度表達PD-L1或者攜帶高度腫瘤突變負擔的腫瘤是合適的療法，但是對于突變負擔較低或在腫瘤中T細胞較少的腫瘤來說我們需要新的策略。這些策略包括使用化療藥物、表觀遺傳調(diào)控藥物或者溶瘤病毒來制造激發(fā)免疫反應(yīng)的腫瘤細胞死亡。另外一種策略包括與抗血管增生藥物構(gòu)成組合療法。因為VEGF可以通過募集免疫抑制細胞來幫助構(gòu)建免疫抑制TME，如骨髓來源的抑制因子細胞和調(diào)節(jié)性T細胞。此外血管增生抑制劑可以增加免疫細胞浸潤。
對于那些突變負擔低，少量T細胞浸潤并且PD-L1表達量很低的腫瘤（“冷腫瘤”）來說，免疫療法的挑戰(zhàn)不單是將更多的效應(yīng)T細胞吸引到TME中，還需要將腫瘤抗原呈現(xiàn)給T細胞。改善這方面的方法包括使用CAR-T細胞療法，這種方法需要找到對NSCLC有特異性的細胞表面抗原。
癌癥免疫療法在短期內(nèi)的顯著成功表明它們可能成為未來治愈許多惡性腫瘤包括非小細胞肺癌的基礎(chǔ)方案。
圖3 晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的當前和在研治療選擇
然而，挑戰(zhàn)也依然存在，包括鑒定新的驅(qū)動基因以擴大受益人群，更好的理解靶向治療的抵抗機制以及更好地預(yù)測免疫療法反應(yīng)的生物標志物等。
推進個性化醫(yī)療和試驗設(shè)計
靶向療法的快速發(fā)展，更多新一代藥物的出現(xiàn)以及獲得性耐藥機制的探索，確立了在腫瘤發(fā)展的過程中重復(fù)基因組特征分析是設(shè)計個體化醫(yī)療的關(guān)鍵步驟，特別是對于EGFR突變的患者，最常見的耐藥性原因是T790M突變，而osimertinib可以成功治療。
傳統(tǒng)上通過重復(fù)活檢來檢查基因組特征，這一方法可能并不總是可行的，伴隨著并發(fā)癥的風(fēng)險。一項新興的選擇是使用液體活檢檢查血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。在回顧性分析表明，使用液體活檢來檢測EGFR T790M突變可以幫助篩選適于接受osimertinib治療的患者。ctDNA檢測包括高TMB的檢測在內(nèi)的多個分子標記物正在開發(fā)，以支持肺癌的個性化治療。
由于許多基因突變是罕見，而且在臨床試驗中接受檢測的組合療法數(shù)以百計，招募患者進行臨床試驗變得越來越困難。為此，新的臨床試驗流程被設(shè)計出來。這類新流程可以在同一個臨床試驗中檢測多種不同靶向療法的作用（傘式試驗），或者檢測同一種靶向療法對多種不同癌癥的作用（籃式試驗）。
展望未來
NSCLC的治療發(fā)生了巨大的變化。對腫瘤生物學(xué)的了解讓靶向療法成為可能，迎來了個體化醫(yī)療的時代。此外，免疫檢查點抑制劑的引入延長了患者的生存期。靶向治療的主要問題之一是無效的二次克隆的出現(xiàn)，有必要進一步了解腫瘤獲得抗性機制，重點是主要腫瘤和次級腫瘤可能是開發(fā)更有效持久的靶向療法的必要條件。
ctDNA用于追蹤早期肺癌的進化動態(tài)應(yīng)該被擴展到檢測致癌基因和抗性基因突變，從而提供一種ctDNA指導(dǎo)的靶向療法模式。系統(tǒng)的收集組織樣本，不僅是在診斷時，而且是在癌癥進化過程中連續(xù)的時間點和不同的轉(zhuǎn)移部位，這將是進一步治療的關(guān)鍵。
發(fā)現(xiàn)更準確的預(yù)測因子對免疫療法是非常重要的。雖然PD-L1和TMB都可以用來選擇患者，但是大多數(shù)患者不屬于使用這兩種生物標記物劃分出的理想人群。將癌癥基因組信息與TME的細胞構(gòu)成對應(yīng)起來將有助于理性設(shè)計組合療法。
參考文獻：
The biology and management of non-small cell lung cancer.Nature volume553, pages446–454.
