在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）里，EGFR基因的突變頻率非常高，尤其是亞裔非吸煙的女性患者，其突變比例可高達(dá)60-70%。NSCLC臨床治療實踐中，明確EGFR基因狀態(tài)對指導(dǎo)后續(xù)靶向用藥治療至關(guān)重要。
目前，EGFR基因突變NSCLC的臨床治療主要通過組織檢測進(jìn)行確診治療，組織檢測從標(biāo)本的固定包埋到出具報告周期普遍較長，造成治療延遲甚至影響一線治療選擇。此外，組織檢測在組織標(biāo)本獲取困難的晚期NSCLC的耐藥檢測和療效監(jiān)測的臨床應(yīng)用的局限，以及腫瘤組織異質(zhì)性等問題，也使臨床專家對EGFR突變NSCLC患者臨床治療路徑提出了更多的期望。
血液檢測具有無創(chuàng)、勻質(zhì)，易采集的優(yōu)點，且已經(jīng)有很多研究證實，血漿ctDNA的EGFR敏感突變檢測和組織EGFR突變檢測具有很好的一致性且血液檢測結(jié)果可以評價患者用藥療效[1-3]，因此血液樣本成為臨床檢測EGFR突變的新選擇。
2017年，王潔教授團(tuán)隊在《Journal of Thoracic Oncology》上發(fā)表了一篇綜述文章[4]，提出先血液檢測后組織檢測有望成為臨床上EGFR突變檢測的合理方式，且能節(jié)約將近30%的組織樣品。
采用無創(chuàng)、勻質(zhì)、易采集的血液標(biāo)本進(jìn)行臨床EGFR突變檢測，實現(xiàn)EGFR突變的NSCLC患者的快速診斷和快速治療的呼聲越來越高。
二、Super-ARMS®技術(shù)：獲CFDA批準(zhǔn)的高靈敏技術(shù)
EGFR血液檢測技術(shù)能否實現(xiàn)臨床應(yīng)用，并最終改變EGFR突變NSCLC臨床治療路徑，首先需要建立一種經(jīng)臨床證實可靠的技術(shù)，并且該技術(shù)需經(jīng)法規(guī)審批，以確定產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、檢測數(shù)據(jù)可靠。
近幾年，已有多種技術(shù)方法應(yīng)用于血液樣本中ctDNA的EGFR突變檢測。上海肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊發(fā)表在《Oncotarget》上的一篇綜述文章回顧總結(jié)了目前常用的各種血液EGFR突變檢測技術(shù)[5]，其中提到了一種基于快速、經(jīng)濟(jì)、可及性強(qiáng)、臨床已廣泛應(yīng)用于EGFR突變檢測的ARMS技術(shù)的升級技術(shù)—— Super-ARMS®技術(shù)，用于血漿樣本EGFR突變檢測的靈敏度可達(dá)0.2%。該技術(shù)產(chǎn)品——Super-ARMS® EGFR試劑盒更是以伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格審批，于近期獲得中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市，成為我國首個以伴隨診斷這一高標(biāo)準(zhǔn)獲批的診斷產(chǎn)品。
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三、Super-ARMS®臨床數(shù)據(jù)大盤點
臨床數(shù)據(jù)1：在2017年的CSCO年會肺癌口頭報告專場上，程穎教授匯報了中國NSCLC EGFR-TKIs耐藥后T790M突變分析的【ASTRIS研究】，共入組中國79家中心2693例樣本血液標(biāo)本1427例（53%）；組織標(biāo)本1266例（47%），結(jié)果顯示，Super-ARMS®、ddPCR和ARMS法檢測T790M陽性率分別為34.90%、36.10%和27.5%，證實Super-ARMS®技術(shù)是一種高敏感的血液檢測技術(shù)，檢測靈敏度媲美ddPCR。
臨床數(shù)據(jù)2：同年，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李玉蘋教授團(tuán)隊在《PLOS ONE》上發(fā)表了一項關(guān)于Super-ARMS®的研究成果[6]。研究結(jié)果顯示， Super-ARMS®檢測血漿樣本EGFR突變的敏感性82.0%、特異性100%、陽性預(yù)測值(PPV)100%、陰性預(yù)測值(NPV)81.4%。血漿與組織樣本檢測總體一致率達(dá)89.9%。
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血漿與組織配對標(biāo)本中EGFR突變狀態(tài)比較(N=109)
此外，研究團(tuán)隊還追蹤了42例組織EGFR檢測陽性、腫瘤可評估且接受了EGFR-TKIs一線治療的入組患者的療效觀察。結(jié)果顯示，27例(64.3%)達(dá)到部分緩解(PR)，14例(33.3%)為疾病穩(wěn)定(SD)，1例(2.4%)為疾病進(jìn)展(PD)；客觀響應(yīng)率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為64.3%和97.6%。其中血漿EGFR檢測陽性且接受EGFR-TKIs一線治療的35例入組患者中，PR 23例(65.7%)，SD 11例(31.4%)，PD 1例(2.9%)；ORR和DCR分別為65.7%和97.1%，與組織陽性人群結(jié)果十分相似。
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血漿EGFR陽性及陰性患者的ORR比較
研究結(jié)論肯定了Super-ARMS®技術(shù)作為一種高靈敏、高特異的可用于無創(chuàng)檢測晚期肺腺癌患者血漿EGFR突變的方法，檢測結(jié)果可有效預(yù)測一代EGFR-TKIs的療效。
臨床數(shù)據(jù)3：2017年在馬德里召開的ESMO（歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會）大會上，上海肺科醫(yī)院周彩存教授、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授等多位肺癌權(quán)威專家共同發(fā)布的AURA 17擴(kuò)展研究評估了三種血液檢測技術(shù)應(yīng)用于NSCLC亞太人群ctDNA EGFR基因突變檢測的結(jié)果與第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼（Osimertinib，AZ9291）療效的關(guān)系[7]。結(jié)果顯示，與組織T790M檢測結(jié)果相比，Cobas、Super-ARMS®和ddPCR三種方法在血液中的陽性檢出率分別為42%、49%和56%，說明Super-ARMS®技術(shù)檢測血漿T790M突變的陽性檢出率僅次于目前靈敏度最高的數(shù)字PCR技術(shù)；更為重要的是，進(jìn)一步研究這三種檢測方法檢出的血液T790M突變陽性患者服用Osimertinib的客觀響應(yīng)率(ORR)，其結(jié)果分別為56%（Cobas）、64%（Super-ARMS®）和56%（數(shù)字PCR）。Super-ARMS®技術(shù)檢出的血液T790M突變陽性患者服用奧希替尼的客觀響應(yīng)率（ORR）最高，為64%，高于ddPCR和Cobas的56%。
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三種技術(shù)（Cobas、Super-ARMS®和ddPCR）的陽性檢出率及客觀緩解率
該研究結(jié)果說明靈敏度0.2%的Super-ARMS®技術(shù)是臨床血液ctDNA檢測的最優(yōu)選擇，療效預(yù)測的準(zhǔn)確性最高，是血液檢測臨床應(yīng)用的可靠技術(shù)。
大量臨床研究已證實具有高靈敏度、高特異性的Super-ARMS® EGFR檢測試劑盒診斷結(jié)果可有效指導(dǎo)臨床靶向用藥，作為EGFR-TKI藥物的血液伴隨診斷試劑，可使更多的NSCLC患者接受標(biāo)準(zhǔn)化的無創(chuàng)基因檢測服務(wù)，獲得精準(zhǔn)治療的機(jī)會。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）
參考文獻(xiàn)：
1、 Karachaliou N, Mayo-de las casas C, Queralt C, et al., Association of EGFR L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival in the EURTAC Trial[J]. JAMA Oncol, 2015,1(2):149-157.
2、 Bai H, Mao L,Wang HS,et al., Epidermal growth factor receptor mutations in plasma DNA samples predict tumor response in Chinese patients with stages IIIB to IV non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(16):2653-2659.
3、 Kimura H,Kasahara K,Kawaishi M,et al., Detection of epidermal growth factor receptor mutations in serum as a predictor of the response to gefitinib in patients with non-small-cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2006,12(13):3915-3921
4、 Wan R, Wang J, et al. Comprehensive Analysis of the Discordance of EGFR Mutation Status between Tumor Tissues and Matched Circulating Tumor DNA in Advanced Non–Small CellLung Cancer[J].J Thorac Oncol. 2017 , 9: 1376-1387.
5、 Li X, Zhou C. Comparison of cross-platform technologies for EGFR T790M testing in patients with non-small cell lung cancer[J].Oncotarget. 2017; 8:100801-100818.
6、 Li Y et al. Clinical validation of a highly sensitive assay to detect EGFR mutations in plasma cell-free DNA from patients with advanced lung adenocarcinoma[J].PLos One. 2017 ,12(8): e0183331.
7、 AURA 17 , ESMO 2017
