入院后肺部CT示，右肺中葉類圓形腫塊影，大小5 cm×5 cm，伴肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)影。超聲引導下右肺穿刺活檢病理提示小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。免疫組化染色顯示，CD56(＋)、Syn(＋)、TTF-1(＋)、CK7(－)、CK5(－)、P40(－)、CgA(－)、NapsinA(－)、Ki-67(60%＋)(圖1)。骨掃描示，右側(cè)肩胛骨及第12胸椎骨代謝異常；頭顱磁共振未見腦轉(zhuǎn)移；腹部超聲(－)。
診斷：右肺中葉SCLC(T4N3M1b期，廣泛期)。體力狀況(physical status，PS)評分1分。
予以EP方案[依托泊苷(VP-16)＋洛鉑]化療2個周期，療效評估為穩(wěn)定(stable disease，SD)，繼續(xù)予以2個周期的EP方案化療。
3個月后復查肺CT，提示肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶顯著增多，右肺中葉病灶縮小，療效評估為疾病進展(progressive disease，PD)，改用IP方案(伊立替康＋洛鉑)化療2個周期。
化療后患者癥狀未見好轉(zhuǎn)，仍感胸悶氣短，遂至合肥市濱湖醫(yī)院復查肺CT，提示肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)增多增大，右肺中葉病灶稍增大，再次評估PD，予2016年5月13日再次行超聲引導下右肺中葉穿刺，經(jīng)我院病理科會診仍考慮SCLC。免疫組化染色，CD56(＋)、Syn(＋)、TTF-1(＋)、CK7散在(＋)、NapsinA散在(＋)(圖2)。
腫瘤組織行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因檢測提示突變型(19外顯子缺失，Glu746-Ala750 del)。診斷為SCLC(T4N3M1b期，廣泛期，EGFR突變型)，PS評分為2～3分。2016年6月5日患者開始服用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)厄洛替尼150 mg，1次/d?；颊咦杂X癥狀有所好轉(zhuǎn)，出院。
服藥近1個月后，患者再次感覺胸悶加重，復查肺CT示，右肺中葉腫塊增大，右側(cè)包裹性胸腔積液，雙肺間質(zhì)性改變?？紤]PD，并發(fā)厄洛替尼致間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)，立即停用厄洛替尼，并加用甲強龍抗炎治療，同時對癥支持治療。
右胸腔穿刺引流出血性胸液約2 000 ml，胸液脫落細胞學檢查符合SCLC的診斷。免疫組化染色，CK8(－)、CK5/6(－)、CR(＋)、TTF-1散在(＋)、CgA(－)、Syn(＋)、CD56(＋)(圖3)。經(jīng)1個月激素抗炎治療及抗感染、對癥支持治療，患者癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，腫瘤擴散(眼底腫瘤浸潤)，一般狀況惡化，死亡。
圖1:患者入院后第1次右肺穿刺病理圖，考慮為小細胞肺癌 A:腫瘤細胞異型性明顯，彌漫排列，核仁不明顯 HE染色×400; B: CD56在腫瘤細胞中呈陽性表達 免疫組化染色×400; C: Syn在腫瘤細胞中呈陽性表達 免疫組化染色×400; D: TTF-1在腫瘤細胞中呈陽性表達 免疫組化染色×400
圖2
患者靶向治療前第2次右肺穿刺病理圖，考慮為小細胞肺癌 A:腫瘤細胞近乎裸核，擠壓變形 HE染色×100; B: CD56在腫瘤細胞中呈陽性表達 免疫組化染色×400; C: Syn在腫瘤細胞中呈陽性表達 免疫組化染色×400; D: TTF-1在腫瘤細胞中呈陽性表達 免疫組化染色×400
圖3
患者經(jīng)靶向治療后腫瘤進展，胸液脫落細胞學檢查結(jié)果，考慮小細胞肺癌A:在大量炎性細胞中，可見異性上皮樣細胞，核仁不明顯 HE染色 ×400; B: CD56在腫瘤細胞中呈陽性表達 免疫組化染色 ×400; C: Syn在腫瘤細胞中呈陽性表達 免疫組化染色 ×400; D: TTF-1在腫瘤細胞中呈散在陽性表達 免疫組化染色 ×400
討論
SCLC的特征是增殖快、倍增時間短，早期容易出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，總體預后較差。晚期SCLC的治療方法一直是以化療為主的綜合治療[1]。
不同于非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，SCLC中EGFR和ALK基因突變相對少見。Tatematsu等[2]檢測了122例SCLC患者的EGFR基因狀況，結(jié)果顯示，EGFR突變者5例，突變率為4%，病理類型包含單純SCLC和復合型SCLC(SCLC復合腺癌成分)，部分對吉非替尼治療有反應性。
Shiao等[3]對76例SCLC患者進行研究，結(jié)果顯示，2例患者存在EGFR突變，突變率為2.6%，突變類型均為19外顯子缺失，其中1例使用吉非替尼治療，治療無反應。Siegele等[4]的薈萃分析結(jié)果顯示，59例SCLC患者存在EGFR突變，臨床類型包含轉(zhuǎn)化型SCLC(腺癌經(jīng)EGFR-TKI誘導轉(zhuǎn)化)和原發(fā)性SCLC，病理類型包含單純性SCLC和復合型SCLC，男女比例為1∶3，非吸煙者占多數(shù)，突變類型和腺癌相似，以19外顯子缺失和L858R點突變?yōu)橹?，其中原發(fā)性單純性SCLC共17例(28.8%)。
由此可見，原發(fā)性單純性SCLC伴EGFR突變雖為罕見，但確實存在。2013年，美國病理學會、國際肺癌研究協(xié)會、美國分子病理學會聯(lián)合推出的肺癌患者EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制劑分子檢測指南中指出，對于活組織檢查或細胞學檢查診斷為鱗癌或SCLC的患者，因不能完全排除復合腺癌成分，如具有以下特征之一：年輕、無吸煙史、既往腺癌病史，推薦EGFR和ALK基因檢測。
本例患者的病理標本為活檢小標本，且患者無吸煙史，符合指南推薦，故我們檢測其EGFR基因狀況，檢測結(jié)果為EGFR突變型(Glu746-Ala750 del)。但該患者第二次肺活檢及隨后的胸水細胞病理檢查均提示SCLC，和第一次完全相符，并未發(fā)現(xiàn)復合型SCLC的證據(jù)，因此，我們考慮本例患者為罕見的EGFR藥敏突變型原發(fā)性單純型SCLC。
對于EGFR藥敏突變的NSCLC患者，EGFR-TKI已成為其一線治療方案。而對于SCLC伴EGFR突變，其常規(guī)治療方案仍是化療，EGFR-TKI的療效并不確切。EGFR-TKI對于EGFR突變型SCLC的療效報道多見于個案報道，少部分病例對EGFR-TKI治療有部分反應[5]，多數(shù)反應性較差[3,4]，治療反應率明顯低于肺腺癌。
SCLC細胞表面EGFR基因擴增和表達水平較低，細胞表面僅表達少量EGFR分子，故對EGFR-TKI療效欠佳[6]。本例患者在4個周期EP方案和2個周期IP方案化療后均出現(xiàn)進展，提示對化療藥物天然耐藥，化療失敗后給予厄洛替尼治療，治療過程中患者癥狀一度好轉(zhuǎn)，但1個月后復查肺部CT，提示右肺中葉病灶增大，同時出現(xiàn)血性胸腔積液，治療失敗。
對于此類對化療藥物和EGFR-TKI均不敏感的SCLC，目前尚無有效的治療方法。隨著SCLC新型驅(qū)動基因的研究，TP53和RB1基因已成為SCLC中關(guān)注度較高的驅(qū)動基因，相應的靶點研究或許能改善SCLC靶向治療的窘境。
參考文獻
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