他汀類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中可帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的獲益，然而其長(zhǎng)期治療的安全性是醫(yī)生和患者關(guān)注的一個(gè)重要的問(wèn)題。部分患者出于對(duì)不良反應(yīng)的擔(dān)憂而拒絕或停用他汀。近日，Nature Reviews Cardiology雜志發(fā)表的一篇文章對(duì)他汀類藥物有效性和安全性方面的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧。大量證據(jù)表明，他汀類藥物治療的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)任何實(shí)際或感知風(fēng)險(xiǎn)。
圖1 他汀類藥物治療的臨床獲益和潛在不良影響
備注：SAMS，他汀相關(guān)的肌肉癥狀；RCT，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。他汀類藥物治療的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
他汀類藥物的有效性
有力的證據(jù)表明，他汀類藥物可以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。納入26項(xiàng)試驗(yàn)的CTT薈萃分析表明，LDL-C水平每降低1 mmol/l（約39 mg/dl），5年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低22％（95% CI 20%-24%，P<0.0001），冠心病死亡減少20%，全因死亡減少10%。進(jìn)一步降低高風(fēng)險(xiǎn)患者的LDL-C水平可提供額外的益處。
表1 納入26項(xiàng)試驗(yàn)的CTT薈萃分析（170,000名患者）
備注：CHD，冠心??；MI，心肌梗死；PTCA，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)。
基于高質(zhì)量的證據(jù)，2013 ACC/AHA膽固醇管理指南推薦他汀類藥物作為降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的一線治療，并建議依據(jù)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和所需的LDL-C水平降低百分比來(lái)確定他汀類藥物治療的強(qiáng)度。
值得注意的是，任何一種他汀類藥物劑量每增加1倍，都會(huì)使LDL-C水平進(jìn)一步降低6％，這是其療效的局限性，特別是中等強(qiáng)度的他汀類藥物。
他汀相關(guān)的肌肉癥狀
他汀相關(guān)的肌肉癥狀（SAMS）已經(jīng)成為報(bào)告肌肉癥狀的首選術(shù)語(yǔ)，因?yàn)樗灰欢ㄒ馕吨蚬P(guān)系。
1．概述
SAMS是他汀類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，是導(dǎo)致停藥的常見(jiàn)原因。觀察性研究中有10％-29％的患者報(bào)告SAMS，而RCT中治療組（1％-2％）和安慰劑組之間肌肉癥狀的差異很小。一些研究推測(cè)，SAMS可能是“反安慰劑效應(yīng)”的結(jié)果，但存在爭(zhēng)議。
多數(shù)患者僅表現(xiàn)為肌肉癥狀，無(wú)肌酸激酶升高；血漿肌酸激酶升高>10倍正常上限（ULN）和橫紋肌溶解癥非常罕見(jiàn)，在服用他汀的患者中發(fā)生率分別為1/1,000和1/10,000。
SAMS通常在開(kāi)始他汀治療后或增加劑量后出現(xiàn)，而且大多數(shù)在停藥后迅速緩解；極罕見(jiàn)的情況是他汀介導(dǎo)的壞死性自身免疫性肌?。⊿INAM）。如果停藥后癥狀持續(xù)時(shí)間≥2個(gè)月，應(yīng)尋找其他原因。
2．評(píng)估
SAMS評(píng)估的第一步是檢測(cè)血漿肌酸激酶水平。大多數(shù)SAMS不伴有肌酸激酶升高，其診斷主要依賴臨床特征，包括癥狀的位置和分布、開(kāi)始使用他汀和再次開(kāi)始藥物治療的情況、停藥后的癥狀變化情況。
下一步是使用較低劑量的同種或另一種他汀，停藥并再次啟用。再次啟用他汀之前，數(shù)周的清洗期可能是有幫助的。如果使用第三種他汀仍然失敗，要考慮的另一個(gè)策略是隔日服用長(zhǎng)效他汀，例如瑞舒伐他汀或阿托伐他汀。
2014年，美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)（NLA）提出了“他汀肌痛臨床指數(shù)”（SMCI），幫助醫(yī)生確定肌肉癥狀與他汀的相關(guān)性。2017年，NLA對(duì)SMCI進(jìn)行了修訂并更名為“他汀相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)”（SAMS-CI）。
2017年發(fā)表的一項(xiàng)研究使用微調(diào)的SAMS-CI評(píng)分，結(jié)果顯示SAMS-CI<4分對(duì)不太可能為真正的SAMS的陰性預(yù)測(cè)值為91%。在識(shí)別不太可能為真正的SAMS方面，SAMS-CI是一種有效的工具。
表2 SAMS-CI
簡(jiǎn)介：用于啟動(dòng)他汀治療后新出現(xiàn)或增加肌肉癥狀的患者。他汀方案包括任何劑量或使用頻率的任何他汀，包括患者以前使用的他?。ㄏ嗤虿煌瑒┝浚?。肌肉癥狀可能包括疼痛、痙攣、肢體沉重感、不適、虛弱或僵硬。解釋總分時(shí)需要考慮其他可能引起肌肉癥狀的原因，例如近期的體力消耗、運(yùn)動(dòng)方式的改變、甲狀腺功能減退、與他汀有相互作用的藥物、合并疾病、潛在的肌肉疾病。
解釋：2–6分，不太可能；7–8分，可能；9–11，很可能。
（SAMS-CI中文版參考>>>一圖四表，告訴你應(yīng)對(duì)他汀相關(guān)肌肉癥狀的最佳方案）
3．相關(guān)因素
有幾個(gè)因素會(huì)增加SAMS的風(fēng)險(xiǎn)，包括高劑量他汀和他汀血清濃度增加、使用與他汀存在相互作用的藥物（抑制他汀的分解代謝）、甲狀腺功能減退、肌肉量減少、體力活動(dòng)增加。此外，高齡、女性、身體虛弱和飲酒也會(huì)增加SAMS的風(fēng)險(xiǎn)。
表3 他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性
備注：NR，未報(bào)告；t1/2，藥物半衰期；CYP，細(xì)胞色素P450。
阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀主要通過(guò)CYP3A4代謝。同樣經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝的藥物，包括唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、蛋白酶抑制劑、鈣通道阻滯劑和華法林，可以增加他汀類藥物的血清濃度。
4．機(jī)制
SAMS的機(jī)制尚不清楚，但已提出了幾個(gè)假設(shè)，包括輔酶Q10耗竭相關(guān)的線粒體功能和細(xì)胞能量利用的改變。某些個(gè)體也可能對(duì)SAMS具有遺傳易感性。
※ 他汀不耐受
不同指南中，他汀不耐受的定義各不相同，通常是指不能耐受至少2種不同的他汀，其中一種使用的是最低劑量。SAMS是他汀不耐受的最主要原因。他汀不耐受的患者可以考慮使用非他汀類藥物，例如依折麥布、PCSK9抑制劑。
糖尿病風(fēng)險(xiǎn)
2010年發(fā)表的一項(xiàng)RCT的薈萃分析顯示，他汀類藥物與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加9％相關(guān)?？傮w而言，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加非常小，4年的NNH為255。JUPITER研究的一項(xiàng)分析表明，即使是糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的患者，接受他汀治療的心血管和死亡率獲益也超過(guò)了糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。
表4 他汀治療相關(guān)的糖尿病發(fā)生率
備注：a，每1,000人-年的事件次數(shù)；b，13項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果。
糖尿病風(fēng)險(xiǎn)具有劑量依賴性，強(qiáng)化他汀治療的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高于較低強(qiáng)度他汀治療。
表5 強(qiáng)化他汀與中等強(qiáng)度他汀治療相關(guān)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)及心血管疾病獲益
他汀類藥物使用相關(guān)的新發(fā)糖尿病的機(jī)制尚不清楚，但他汀類藥物可能會(huì)干擾外周胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和胰腺β細(xì)胞功能。有數(shù)據(jù)表明，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的部分原因是HMG-CoA抑制。
對(duì)肝功能的影響
1．肝酶異常
與他汀類藥物使用相關(guān)的暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生率很低。除了在開(kāi)始使用他汀之前進(jìn)行首次檢查或患者出現(xiàn)癥狀，無(wú)需定期檢測(cè)肝酶。
? 若ALT或AST升高，高于1 ULN且＜3 ULN，應(yīng)檢測(cè)膽紅素水平；
? 若ALT或AST正常，肌酸激酶水平正常，患者可能患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），可以繼續(xù)合理使用他汀；
? 若間接膽紅素水平升高且并非是新出現(xiàn)的，肌酸激酶水平正常，患者可能患有Gilbert綜合征或NAFLD，可以繼續(xù)使用他?。?/span>
? 若膽紅素水平升高是新出現(xiàn)的，需要進(jìn)一步評(píng)估，暫停使用他?。?/span>
? 若ALT或AST升高，＞3 ULN，應(yīng)考慮重新檢測(cè)ALT或AST，繼續(xù)或停用他汀直至進(jìn)一步評(píng)估完成。
2．丙型肝炎
一些研究表明，他汀類藥物使用與病毒對(duì)HCV治療的反應(yīng)改善有關(guān)，對(duì)肝功能檢測(cè)的影響很小。
由于藥物相互作用，在使用雷迪帕韋和/或索非布韋治療丙肝期間，應(yīng)避免使用某些他汀類藥物，如瑞舒伐他汀。
3．NAFLD和NASH
NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者使用他汀可降低轉(zhuǎn)氨酶水平，改善脂肪變性和肝臟壞死性炎癥等級(jí)，但肝纖維化程度無(wú)變化。
GREACE研究事后分析顯示，NAFLD患者使用他汀是安全的，可改善肝酶水平，并降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
4．原發(fā)性膽汁性肝硬化和膽汁淤積性肝病
該患者群體中使用他汀的數(shù)據(jù)有限，但有證據(jù)表明，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者使用他汀降脂治療安全有效。
對(duì)認(rèn)知功能的影響
一些觀察性的研究和病例報(bào)告顯示，他汀類藥物與認(rèn)知功能障礙之間可能存在關(guān)聯(lián)。但來(lái)自觀察性研究的結(jié)果并不一致，而且存在一些偏倚。2015年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析納入了23項(xiàng)RCT，未表明他汀類藥物治療與認(rèn)知障礙有關(guān)。
評(píng)估他汀類藥物治療對(duì)認(rèn)知功能影響的大型前瞻性RCT較少。PROSPER研究（n=5,804）顯示，普伐他汀在試驗(yàn)期間的任何時(shí)間點(diǎn)對(duì)認(rèn)知功能均沒(méi)有影響。HPS研究納入了20,536名患者，結(jié)果顯示，辛伐他汀組和安慰劑組中認(rèn)知障礙患者的百分比無(wú)顯著差異（23.7%和24.2%）。
輕度認(rèn)知功能障礙在老年人中很常見(jiàn)，NLA提供了一些建議，以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估他汀使用過(guò)程中認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。通常在開(kāi)始他汀治療之前不需要進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)評(píng)。如果患者存在認(rèn)知相關(guān)癥狀，而且正在服用他汀，則不應(yīng)忽視這些癥狀。
如果懷疑他汀類藥物治療改變了認(rèn)知功能，合理的選擇是停藥1-2個(gè)月然后考慮再次開(kāi)始他汀治療。
出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)
2010年的CTT薈萃分析顯示，他汀類藥物使LDL-C水平每降低1 mmol/l，卒中總體風(fēng)險(xiǎn)降低了16％（RR 0.84,95％CI 0.79-0.89），缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21％（RR 0.79，95％CI 0.74-0.85）；而相關(guān)的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)并不顯著（RR 1.12，95％CI 0.93-1.35，P=0.20）。
由于流行病學(xué)研究表明二者可能存在相關(guān)性，出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加與血液膽固醇水平降低相關(guān)性的問(wèn)題一直備受關(guān)注。SPARCL試驗(yàn)觀察到，與安慰劑組相比他汀治療組的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)略有升高（n=55 vs n=33；HR 1.66，95%CI 1.08-2.55）。SPARCL試驗(yàn)是唯一的一項(xiàng)證明出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的研究。
將SPARCL和CORONA試驗(yàn)加入到2010年CTT薈萃分析中，結(jié)果顯示，每1 mmol/l LDL-C水平降低的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了21％（HR 1.21，95%CI 1.05-1.41，P=0.01），不過(guò)由于缺血性卒中和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，獲益明顯超過(guò)出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和19項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行的薈萃分析（n=248,391）顯示，他汀類藥物治療與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，其中共有14,784例腦內(nèi)出血。IMPROVE-IT和FOURIER試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，出血性卒中與低LDL-C水平之間無(wú)關(guān)聯(lián)。
總體證據(jù)表明，既往有卒中史的患者使用他汀是安全的，但有腦出血病史患者的相關(guān)研究數(shù)據(jù)并不強(qiáng)勁。
低LDL-C水平和不良事件
JUPITER研究事后分析顯示，接受高強(qiáng)度他汀治療的患者中，LDL-C＜50 mg/dl者和LDL-C>50 mg/dl者的肌痛、肌肉無(wú)力、糖尿病、神經(jīng)精神疾病、癌癥和大多數(shù)其他主要不良事件方面均無(wú)顯著差異。其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)了上述結(jié)果。
IMPROVE-IT試驗(yàn)的事后分析顯示，6年期間，LDL-C<30 mg/dl者與較高LDL-C水平者相比，具有相似的安全性，嚴(yán)重的肌肉事件、血漿轉(zhuǎn)氨酶水平升高、神經(jīng)認(rèn)知事件、出血性卒中或白內(nèi)障等安全性終點(diǎn)無(wú)顯著差異。
FOURIER試驗(yàn)表明，LDL-C水平從92 mg/dl降低到30 mg/dl甚至<20 mg/dl，安全性良好。2017年的一項(xiàng)薈萃分析對(duì)Alirocumab的RCT數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總，LDL-C<25 mg/dl或<15 mg/dl是安全的，極低的LDL-C水平與糖尿病、神經(jīng)認(rèn)知事件或肌肉相關(guān)事件等不良事件的增加無(wú)關(guān)。
關(guān)鍵信息：
1．中、高強(qiáng)度他汀類藥物治療已被證明能夠顯著降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防；
2．他汀類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是SAMS，但這些癥狀是與他汀類藥物治療相關(guān)還是反安慰劑效應(yīng)仍有爭(zhēng)議；
3．臨床工具SAMS-CI可幫助醫(yī)生評(píng)估SAMS；
4．盡管肝毒性一直是人們關(guān)注的問(wèn)題，但數(shù)據(jù)顯示他汀類藥物是安全的，不需要常規(guī)檢測(cè)肝酶水平；
5．其他已知的他汀類藥物副作用包括：糖尿病風(fēng)險(xiǎn)略有升高，既往卒中患者的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)可能升高；
6．極低LDL-C水平引起了人們的擔(dān)憂，但來(lái)自PCSK9抑制劑試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，低LDL-C水平是安全的。
摘編整理自：Bhavin B. Adhyaru, Terry A. Jacobson. Safety and efficacy of statin therapy. Nature Reviews Cardiology. 2018; 15: 757-769.
他汀類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中可帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的獲益，然而其長(zhǎng)期治療的安全性是醫(yī)生和患者關(guān)注的一個(gè)重要的問(wèn)題。部分患者出于對(duì)不良反應(yīng)的擔(dān)憂而拒絕或停用他汀。近日，Nature Reviews Cardiology雜志發(fā)表的一篇文章對(duì)他汀類藥物有效性和安全性方面的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧。大量證據(jù)表明，他汀類藥物治療的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)任何實(shí)際或感知風(fēng)險(xiǎn)。
圖1 他汀類藥物治療的臨床獲益和潛在不良影響
備注：SAMS，他汀相關(guān)的肌肉癥狀；RCT，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。他汀類藥物治療的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
他汀類藥物的有效性
有力的證據(jù)表明，他汀類藥物可以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。納入26項(xiàng)試驗(yàn)的CTT薈萃分析表明，LDL-C水平每降低1 mmol/l（約39 mg/dl），5年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低22％（95% CI 20%-24%，P<0.0001），冠心病死亡減少20%，全因死亡減少10%。進(jìn)一步降低高風(fēng)險(xiǎn)患者的LDL-C水平可提供額外的益處。
表1 納入26項(xiàng)試驗(yàn)的CTT薈萃分析（170,000名患者）
備注：CHD，冠心??；MI，心肌梗死；PTCA，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)。
基于高質(zhì)量的證據(jù)，2013 ACC/AHA膽固醇管理指南推薦他汀類藥物作為降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的一線治療，并建議依據(jù)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和所需的LDL-C水平降低百分比來(lái)確定他汀類藥物治療的強(qiáng)度。
值得注意的是，任何一種他汀類藥物劑量每增加1倍，都會(huì)使LDL-C水平進(jìn)一步降低6％，這是其療效的局限性，特別是中等強(qiáng)度的他汀類藥物。
他汀相關(guān)的肌肉癥狀
他汀相關(guān)的肌肉癥狀（SAMS）已經(jīng)成為報(bào)告肌肉癥狀的首選術(shù)語(yǔ)，因?yàn)樗灰欢ㄒ馕吨蚬P(guān)系。
1．概述
SAMS是他汀類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，是導(dǎo)致停藥的常見(jiàn)原因。觀察性研究中有10％-29％的患者報(bào)告SAMS，而RCT中治療組（1％-2％）和安慰劑組之間肌肉癥狀的差異很小。一些研究推測(cè)，SAMS可能是“反安慰劑效應(yīng)”的結(jié)果，但存在爭(zhēng)議。
多數(shù)患者僅表現(xiàn)為肌肉癥狀，無(wú)肌酸激酶升高；血漿肌酸激酶升高>10倍正常上限（ULN）和橫紋肌溶解癥非常罕見(jiàn)，在服用他汀的患者中發(fā)生率分別為1/1,000和1/10,000。
SAMS通常在開(kāi)始他汀治療后或增加劑量后出現(xiàn)，而且大多數(shù)在停藥后迅速緩解；極罕見(jiàn)的情況是他汀介導(dǎo)的壞死性自身免疫性肌?。⊿INAM）。如果停藥后癥狀持續(xù)時(shí)間≥2個(gè)月，應(yīng)尋找其他原因。
2．評(píng)估
SAMS評(píng)估的第一步是檢測(cè)血漿肌酸激酶水平。大多數(shù)SAMS不伴有肌酸激酶升高，其診斷主要依賴臨床特征，包括癥狀的位置和分布、開(kāi)始使用他汀和再次開(kāi)始藥物治療的情況、停藥后的癥狀變化情況。
下一步是使用較低劑量的同種或另一種他汀，停藥并再次啟用。再次啟用他汀之前，數(shù)周的清洗期可能是有幫助的。如果使用第三種他汀仍然失敗，要考慮的另一個(gè)策略是隔日服用長(zhǎng)效他汀，例如瑞舒伐他汀或阿托伐他汀。
2014年，美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)（NLA）提出了“他汀肌痛臨床指數(shù)”（SMCI），幫助醫(yī)生確定肌肉癥狀與他汀的相關(guān)性。2017年，NLA對(duì)SMCI進(jìn)行了修訂并更名為“他汀相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)”（SAMS-CI）。
2017年發(fā)表的一項(xiàng)研究使用微調(diào)的SAMS-CI評(píng)分，結(jié)果顯示SAMS-CI<4分對(duì)不太可能為真正的SAMS的陰性預(yù)測(cè)值為91%。在識(shí)別不太可能為真正的SAMS方面，SAMS-CI是一種有效的工具。
表2 SAMS-CI
簡(jiǎn)介：用于啟動(dòng)他汀治療后新出現(xiàn)或增加肌肉癥狀的患者。他汀方案包括任何劑量或使用頻率的任何他汀，包括患者以前使用的他?。ㄏ嗤虿煌瑒┝浚?。肌肉癥狀可能包括疼痛、痙攣、肢體沉重感、不適、虛弱或僵硬。解釋總分時(shí)需要考慮其他可能引起肌肉癥狀的原因，例如近期的體力消耗、運(yùn)動(dòng)方式的改變、甲狀腺功能減退、與他汀有相互作用的藥物、合并疾病、潛在的肌肉疾病。
解釋：2–6分，不太可能；7–8分，可能；9–11，很可能。
（SAMS-CI中文版參考>>>一圖四表，告訴你應(yīng)對(duì)他汀相關(guān)肌肉癥狀的最佳方案）
3．相關(guān)因素
有幾個(gè)因素會(huì)增加SAMS的風(fēng)險(xiǎn)，包括高劑量他汀和他汀血清濃度增加、使用與他汀存在相互作用的藥物（抑制他汀的分解代謝）、甲狀腺功能減退、肌肉量減少、體力活動(dòng)增加。此外，高齡、女性、身體虛弱和飲酒也會(huì)增加SAMS的風(fēng)險(xiǎn)。
表3 他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性
備注：NR，未報(bào)告；t1/2，藥物半衰期；CYP，細(xì)胞色素P450。
阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀主要通過(guò)CYP3A4代謝。同樣經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝的藥物，包括唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、蛋白酶抑制劑、鈣通道阻滯劑和華法林，可以增加他汀類藥物的血清濃度。
4．機(jī)制
SAMS的機(jī)制尚不清楚，但已提出了幾個(gè)假設(shè)，包括輔酶Q10耗竭相關(guān)的線粒體功能和細(xì)胞能量利用的改變。某些個(gè)體也可能對(duì)SAMS具有遺傳易感性。
※ 他汀不耐受
不同指南中，他汀不耐受的定義各不相同，通常是指不能耐受至少2種不同的他汀，其中一種使用的是最低劑量。SAMS是他汀不耐受的最主要原因。他汀不耐受的患者可以考慮使用非他汀類藥物，例如依折麥布、PCSK9抑制劑。
糖尿病風(fēng)險(xiǎn)
2010年發(fā)表的一項(xiàng)RCT的薈萃分析顯示，他汀類藥物與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加9％相關(guān)?？傮w而言，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加非常小，4年的NNH為255。JUPITER研究的一項(xiàng)分析表明，即使是糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的患者，接受他汀治療的心血管和死亡率獲益也超過(guò)了糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。
表4 他汀治療相關(guān)的糖尿病發(fā)生率
備注：a，每1,000人-年的事件次數(shù)；b，13項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果。
糖尿病風(fēng)險(xiǎn)具有劑量依賴性，強(qiáng)化他汀治療的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高于較低強(qiáng)度他汀治療。
表5 強(qiáng)化他汀與中等強(qiáng)度他汀治療相關(guān)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)及心血管疾病獲益
他汀類藥物使用相關(guān)的新發(fā)糖尿病的機(jī)制尚不清楚，但他汀類藥物可能會(huì)干擾外周胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和胰腺β細(xì)胞功能。有數(shù)據(jù)表明，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的部分原因是HMG-CoA抑制。
對(duì)肝功能的影響
1．肝酶異常
與他汀類藥物使用相關(guān)的暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生率很低。除了在開(kāi)始使用他汀之前進(jìn)行首次檢查或患者出現(xiàn)癥狀，無(wú)需定期檢測(cè)肝酶。
? 若ALT或AST升高，高于1 ULN且＜3 ULN，應(yīng)檢測(cè)膽紅素水平；
? 若ALT或AST正常，肌酸激酶水平正常，患者可能患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），可以繼續(xù)合理使用他汀；
? 若間接膽紅素水平升高且并非是新出現(xiàn)的，肌酸激酶水平正常，患者可能患有Gilbert綜合征或NAFLD，可以繼續(xù)使用他?。?/span>
? 若膽紅素水平升高是新出現(xiàn)的，需要進(jìn)一步評(píng)估，暫停使用他??；
? 若ALT或AST升高，＞3 ULN，應(yīng)考慮重新檢測(cè)ALT或AST，繼續(xù)或停用他汀直至進(jìn)一步評(píng)估完成。
2．丙型肝炎
一些研究表明，他汀類藥物使用與病毒對(duì)HCV治療的反應(yīng)改善有關(guān)，對(duì)肝功能檢測(cè)的影響很小。
由于藥物相互作用，在使用雷迪帕韋和/或索非布韋治療丙肝期間，應(yīng)避免使用某些他汀類藥物，如瑞舒伐他汀。
3．NAFLD和NASH
NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者使用他汀可降低轉(zhuǎn)氨酶水平，改善脂肪變性和肝臟壞死性炎癥等級(jí)，但肝纖維化程度無(wú)變化。
GREACE研究事后分析顯示，NAFLD患者使用他汀是安全的，可改善肝酶水平，并降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
4．原發(fā)性膽汁性肝硬化和膽汁淤積性肝病
該患者群體中使用他汀的數(shù)據(jù)有限，但有證據(jù)表明，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者使用他汀降脂治療安全有效。
對(duì)認(rèn)知功能的影響
一些觀察性的研究和病例報(bào)告顯示，他汀類藥物與認(rèn)知功能障礙之間可能存在關(guān)聯(lián)。但來(lái)自觀察性研究的結(jié)果并不一致，而且存在一些偏倚。2015年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析納入了23項(xiàng)RCT，未表明他汀類藥物治療與認(rèn)知障礙有關(guān)。
評(píng)估他汀類藥物治療對(duì)認(rèn)知功能影響的大型前瞻性RCT較少。PROSPER研究（n=5,804）顯示，普伐他汀在試驗(yàn)期間的任何時(shí)間點(diǎn)對(duì)認(rèn)知功能均沒(méi)有影響。HPS研究納入了20,536名患者，結(jié)果顯示，辛伐他汀組和安慰劑組中認(rèn)知障礙患者的百分比無(wú)顯著差異（23.7%和24.2%）。
輕度認(rèn)知功能障礙在老年人中很常見(jiàn)，NLA提供了一些建議，以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估他汀使用過(guò)程中認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。通常在開(kāi)始他汀治療之前不需要進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)評(píng)。如果患者存在認(rèn)知相關(guān)癥狀，而且正在服用他汀，則不應(yīng)忽視這些癥狀。
如果懷疑他汀類藥物治療改變了認(rèn)知功能，合理的選擇是停藥1-2個(gè)月然后考慮再次開(kāi)始他汀治療。
出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)
2010年的CTT薈萃分析顯示，他汀類藥物使LDL-C水平每降低1 mmol/l，卒中總體風(fēng)險(xiǎn)降低了16％（RR 0.84,95％CI 0.79-0.89），缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21％（RR 0.79，95％CI 0.74-0.85）；而相關(guān)的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)并不顯著（RR 1.12，95％CI 0.93-1.35，P=0.20）。
由于流行病學(xué)研究表明二者可能存在相關(guān)性，出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加與血液膽固醇水平降低相關(guān)性的問(wèn)題一直備受關(guān)注。SPARCL試驗(yàn)觀察到，與安慰劑組相比他汀治療組的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)略有升高（n=55 vs n=33；HR 1.66，95%CI 1.08-2.55）。SPARCL試驗(yàn)是唯一的一項(xiàng)證明出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的研究。
將SPARCL和CORONA試驗(yàn)加入到2010年CTT薈萃分析中，結(jié)果顯示，每1 mmol/l LDL-C水平降低的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了21％（HR 1.21，95%CI 1.05-1.41，P=0.01），不過(guò)由于缺血性卒中和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，獲益明顯超過(guò)出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和19項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行的薈萃分析（n=248,391）顯示，他汀類藥物治療與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，其中共有14,784例腦內(nèi)出血。IMPROVE-IT和FOURIER試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，出血性卒中與低LDL-C水平之間無(wú)關(guān)聯(lián)。
總體證據(jù)表明，既往有卒中史的患者使用他汀是安全的，但有腦出血病史患者的相關(guān)研究數(shù)據(jù)并不強(qiáng)勁。
低LDL-C水平和不良事件
JUPITER研究事后分析顯示，接受高強(qiáng)度他汀治療的患者中，LDL-C＜50 mg/dl者和LDL-C>50 mg/dl者的肌痛、肌肉無(wú)力、糖尿病、神經(jīng)精神疾病、癌癥和大多數(shù)其他主要不良事件方面均無(wú)顯著差異。其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)了上述結(jié)果。
IMPROVE-IT試驗(yàn)的事后分析顯示，6年期間，LDL-C<30 mg/dl者與較高LDL-C水平者相比，具有相似的安全性，嚴(yán)重的肌肉事件、血漿轉(zhuǎn)氨酶水平升高、神經(jīng)認(rèn)知事件、出血性卒中或白內(nèi)障等安全性終點(diǎn)無(wú)顯著差異。
FOURIER試驗(yàn)表明，LDL-C水平從92 mg/dl降低到30 mg/dl甚至<20 mg/dl，安全性良好。2017年的一項(xiàng)薈萃分析對(duì)Alirocumab的RCT數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總，LDL-C<25 mg/dl或<15 mg/dl是安全的，極低的LDL-C水平與糖尿病、神經(jīng)認(rèn)知事件或肌肉相關(guān)事件等不良事件的增加無(wú)關(guān)。
關(guān)鍵信息：
1．中、高強(qiáng)度他汀類藥物治療已被證明能夠顯著降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防；
2．他汀類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是SAMS，但這些癥狀是與他汀類藥物治療相關(guān)還是反安慰劑效應(yīng)仍有爭(zhēng)議；
3．臨床工具SAMS-CI可幫助醫(yī)生評(píng)估SAMS；
4．盡管肝毒性一直是人們關(guān)注的問(wèn)題，但數(shù)據(jù)顯示他汀類藥物是安全的，不需要常規(guī)檢測(cè)肝酶水平；
5．其他已知的他汀類藥物副作用包括：糖尿病風(fēng)險(xiǎn)略有升高，既往卒中患者的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)可能升高；
6．極低LDL-C水平引起了人們的擔(dān)憂，但來(lái)自PCSK9抑制劑試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，低LDL-C水平是安全的。
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醫(yī)脈通摘編整理自：Bhavin B. Adhyaru, Terry A. Jacobson. Safety and efficacy of statin therapy. Nature Reviews Cardiology. 2018; 15: 757-769.
