2017年全球大數(shù)據(jù)顯示，肝癌的發(fā)生率在所有腫瘤中占第6位，病死率占第4位，肝癌嚴(yán)重吞噬著人類的健康?；驒z測對肝癌具有重要的預(yù)測作用，但需要我們正確地去認(rèn)識和解讀。與肝癌相關(guān)的基因眾多，這里僅對5種主要基因作一簡要綜述。
1.p53（廣譜抑癌基因）
基因定位于17q13.1，長度16-20kb，包括11個(gè)外顯子，10個(gè)內(nèi)含子，編碼分子量為53kDa的蛋白質(zhì)，故稱p53。所編碼的蛋白質(zhì)，實(shí)質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，控制著細(xì)胞的有絲分裂，其作用是使受損的細(xì)胞停留在G1和G2期進(jìn)行修復(fù)，如果得不到修復(fù)，則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（apoptosis），以免生亂。p53掌控著人體細(xì)胞的“優(yōu)生優(yōu)育”，p53突變則失去這一抑癌功能。在所有惡性腫瘤中，50%存在該基因突變。
人類腫瘤中P53突變主要在高度保守區(qū)內(nèi)，以175、248、249、273、282位點(diǎn)突變最高，不同種類腫瘤不同。SNP位點(diǎn)rs1042522，野生型GG（20%），突變型CC（22%），雜合突變型CG（58%）。
2.CYP1A1基因（細(xì)胞色素P450 1A1基因）
CYP是具有復(fù)合功能的單甲氧酶超家族，是生物轉(zhuǎn)換第一時(shí)相最主要的代謝酶。目前已測序完成的CYP基因有55個(gè)以上，CYP1A1基因是其中之一。
CYP1A1 基因定位于15q22，長度6.3kb，含7個(gè)外顯子，6個(gè)內(nèi)含子，其編碼的蛋白酶參與致癌物亞硝胺和苯比芘的代謝活化。
Msp I 多態(tài)性，CYP1A1 基因的3’端非編碼區(qū)的多聚A位點(diǎn)下游第264位堿基T被置換為C，純合野生型（m1/m1)、純合突變型（m2/m2）、雜合突變型（m1/m2)。Exon7多態(tài)性，CYP1A1 第7外顯子第4889 堿基A被置換為G，純合野生型（IIe/IIe）、純合突變型（Val/Val）、雜合突變型（IIe/Val）。
基因突變后，對亞硝胺和苯比芘的解毒能力下降，肝癌的發(fā)生率增加。
3.NQO1基因[NAD(P)H:醌氧化還原酶基因]
基因定位于16q22，長度20kb，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成。其編碼的蛋白質(zhì)是一種黃素蛋白酶，具有解毒、抗氧化、抑制細(xì)胞癌變的作用。
醌是一種有毒化合物，能誘發(fā)哺乳動(dòng)物細(xì)胞癌變、突變和壞死。NQO1以NAD（P）H為受體，將NADH（P）H的電子傳遞給醌類化合物，生成低毒的氫醌類化合物，對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，降低致癌風(fēng)險(xiǎn)。
NQO1同時(shí)還可以穩(wěn)定p53蛋白，從而能夠修復(fù)受損的細(xì)胞，阻止細(xì)胞的惡變；并可以增加TNF凋亡效應(yīng)產(chǎn)物的生成，促進(jìn)惡變細(xì)胞凋亡。
NQO1基因第6外顯子（C609T）為非同義編碼多態(tài)性位點(diǎn)。C609T突變會(huì)使原位點(diǎn)編碼的脯氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻z氨酸，導(dǎo)致酶活性下降，失去對抗醌及其衍生物毒性的保護(hù)作用，增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。NQO1的多態(tài)性表現(xiàn)為（C609T），CC型（野生純和型），TT型（突變純合型）、CT型（突變雜合型）。NQO1基因突變是肝癌的危險(xiǎn)因素。
4.EPHX1基因（環(huán)氧化物水解酶基因）
基因定位于1q42.1，長度35.48kb，包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，編碼微粒體環(huán)氧化物水解酶。
環(huán)氧化物水解酶參與苯、苯乙烯等化合物的轉(zhuǎn)換，催化芳香烴及脂肪烴類化合物形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，使之生成相應(yīng)的二氫二醇而降低毒性。
基因編碼區(qū)的多態(tài)性通過影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性而改變酶的活性。基因突變點(diǎn)為，外顯子3第337位的T→C突變使氨基酸序列113位的酪氨酸被組氨酸取代，導(dǎo)致酶活性下降。
該酶活性的減弱，導(dǎo)致對乙醇、苯并芘、二甲基亞硝胺、甲醛、以及某些放射性物質(zhì)的解毒能力下降，發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。外顯子4第415位的A→G突變使氨基酸序列139位的組氨酸被精氨酸取代，可使DNA單鏈斷裂和堿基變位，也增加發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。
5.ALDH2基因（乙醛脫氫酶2基因）
基因定位于12q24.2，長度4.34kb，包含15個(gè)外顯子，14個(gè)內(nèi)含子，編碼517個(gè)氨基酸殘基組成的乙醛脫氫酶。乙醛在乙醛脫氫酶的作用下，通過脫氫轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒性的乙酸。ALDH2基因同時(shí)參與ERK1/2、P38、MAPK等通路以及一些與凋亡相關(guān)的信號因子的調(diào)節(jié)，從而抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，降低肝癌細(xì)胞的代謝。
基因的多態(tài)性表現(xiàn)為G1510A 突變，導(dǎo)致氨基酸序列第487位上的谷氨酸被賴氨酸所替換，GG純合野生型，AA純合突變型，GA雜合突變型。AA突變是亞洲人種最常見的基因突變。ALDH2基因突變，導(dǎo)致酶活性降低，乙醛在體內(nèi)聚集。擁有雜合突變基因的個(gè)體，ALDH2的活性為野生型的50%，而擁有純合突變基因個(gè)體，該酶活性不及野生型的1%-4%。
基因突變型和乙肝表面抗原陽性飲酒者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，是野生型和表面抗原陰性飲酒者的50倍。
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