LLD的主要治療手段包括藥物治療、心理治療及物理治療（如電休克治療）等，但心理治療的可及性及醫(yī)保覆蓋有限，物理治療對(duì)于相當(dāng)一部分患者而言難以接受。因此，藥物治療仍是LLD治療的中流砥柱。然而對(duì)于這一群體，選藥不當(dāng)、劑量及療程不足等問(wèn)題相當(dāng)普遍。
一項(xiàng)4月發(fā)表于Current Psychiatry Reports的綜述中，來(lái)自美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究者回顧了近十年來(lái)關(guān)于LLD藥物治療的新研究證據(jù)，并聚焦于LLD的單藥/增效治療，旨在為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)。以下為部分核心內(nèi)容：
單藥治療
▲ 西酞普蘭
2001年的美國(guó)專家共識(shí)指南建議，將SSRIs作為老年抑郁的一線治療，此類藥物的副作用及藥物相互作用相對(duì)較少。當(dāng)時(shí)已經(jīng)上市的SSRIs中，西酞普蘭及舍曲林的得分最高。從那以后，美國(guó)再無(wú)新的LLD指南問(wèn)世。
盡管西酞普蘭的療效評(píng)分最高，但并無(wú)證據(jù)顯示該藥的療效顯著優(yōu)于其他抗抑郁藥。2010年的一項(xiàng)納入7項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述及meta分析顯示，西酞普蘭在療效、全因停藥率及副作用停藥率方面與其他抗抑郁藥無(wú)顯著差異。
此外，高劑量西酞普蘭在老年人群中的安全性也亮起了紅燈。2012年，F(xiàn)DA修訂了西酞普蘭的劑量推薦，提示60歲及以上患者每日用量不應(yīng)超過(guò)20mg。上市后證據(jù)顯示，高劑量西酞普蘭可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）、室性心動(dòng)過(guò)速及猝死。因此，先天性長(zhǎng)QT綜合征患者不建議使用西酞普蘭，QT間期持續(xù)＞500ms者禁用任何劑量的西酞普蘭。
出于上述考慮，西酞普蘭作為L(zhǎng)LD一線治療的優(yōu)先地位正在重新接受評(píng)估。2015年，一項(xiàng)納入了15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述及網(wǎng)絡(luò)meta分析顯示，多種SSRIs及SNRIs治療LLD的療效不亞于西酞普蘭甚至更優(yōu)，且耐受性更佳。就部分反應(yīng)（定義為抑郁得分自基線下降≥50%）率而言，只有三種抗抑郁藥在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于安慰劑（風(fēng)險(xiǎn)比[RR] 1.20），分別為舍曲林（RR 1.28），帕羅西?。≧R 1.48）和度洛西?。≧R 1.62），而西酞普蘭（RR 1.07）及氟西?。≧R 1.08）最低。
▲ 帕羅西汀
帕羅西汀存在一定的安全性顧慮，原因在于其抗膽堿能效應(yīng)相對(duì)較強(qiáng)，理論上尤其可能在老年人中引發(fā)不良轉(zhuǎn)歸，尤其是死亡率的升高及認(rèn)知衰退。
然而，近期一項(xiàng)納入了4620名療養(yǎng)院患者的隊(duì)列研究專門比較了帕羅西汀與其他抗抑郁藥的療效及耐受性，結(jié)果顯示，帕羅西汀組在研究期內(nèi)的死亡率為2.9%，其他所有SSRIs組為3.1%。同一組作者針對(duì)類似人群、使用類似方法開(kāi)展的另外兩項(xiàng)研究同樣顯示，帕羅西汀組在癡呆風(fēng)險(xiǎn)或認(rèn)知功能指標(biāo)上與其他SSRIs并無(wú)顯著差異。
▲ 艾司西酞普蘭
過(guò)去十年內(nèi)，兩項(xiàng)有關(guān)艾司西酞普蘭治療LLD的隨機(jī)對(duì)照研究獲得發(fā)表，其結(jié)果并不一致。第一項(xiàng)研究納入了267名60歲及以上老年人，使用艾司西酞普蘭10-20mg或安慰劑治療12周。結(jié)果顯示，兩組在Montgomery-Åsberg抑郁評(píng)定量表（MADRS）減分方面并無(wú)顯著差異（p = 0.29）。
另一項(xiàng)規(guī)模較?。╪=55）的隨機(jī)對(duì)照研究中，艾司西酞普蘭10mg治療8周后的有效率為74.1%，第4周（p < 0.05）及第8周（p < 0.01）時(shí)均顯著優(yōu)于安慰劑。
▲ 度洛西汀
針對(duì)老年人群，度洛西汀的證據(jù)同樣不一致。例如，Raskin等開(kāi)展了一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，受試者中位年齡72歲。結(jié)果顯示，相比于安慰劑，度洛西汀60mg可顯著改善受試者的抑郁癥狀、認(rèn)知功能及某些疼痛指標(biāo)；上述改善在治療第1周時(shí)即得以顯現(xiàn)，并在隨后的治療中持續(xù)存在（p ≤ 0.001）。并且，對(duì)于抑郁癥狀更嚴(yán)重的患者（HAM-D≥ 24）的患者，度洛西汀相比于安慰劑的優(yōu)勢(shì)更明顯。
另一項(xiàng)針對(duì)65歲及以上老年抑郁患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，度洛西汀60mg或120mg在主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)即第12周時(shí)的療效方面并不顯著優(yōu)于安慰劑。然而，這一結(jié)果的解讀相當(dāng)困難，因?yàn)楸M管第12周時(shí)度洛西汀與安慰劑未拉開(kāi)差距，但在4、8、16及20周時(shí)，前者的表現(xiàn)均優(yōu)于后者，次要轉(zhuǎn)歸也顯示出類似的趨勢(shì)。此外，在所有觀測(cè)點(diǎn)上，度洛西汀對(duì)疼痛癥狀均有顯著的改善效應(yīng)。
近年來(lái)，度洛西汀還在老年惡劣心境患者中得到了研究。一項(xiàng)為期12周的開(kāi)放標(biāo)簽研究納入了一組60歲及以上（平均年齡70.7歲）的老年患者，結(jié)果顯示度洛西?。ㄆ骄鶆┝?1mg）與HAM-D總分的顯著下降相關(guān)（p < 0.03），劑量高于60mg時(shí)改善更顯著。研究者還發(fā)現(xiàn)，度洛西汀治療期間，受試者的一般軀體癥狀也有所改善。
▲ 安非他酮
評(píng)估安非他酮治療LLD的隨機(jī)對(duì)照研究很少。然而，由于心血管、胃腸道、性功能副作用較小，該藥在臨床中也較常用于老年抑郁患者的治療。
2001年的一項(xiàng)小規(guī)模研究顯示，安非他酮治療LLD有效。一項(xiàng)更新的安慰劑對(duì)照研究中，針對(duì)65歲及以上的LLD患者，安非他酮150-300mg在第10周的治愈率并不顯著優(yōu)于安慰劑（p = 0.167），但MADRS總分改善更顯著（p < 0.001），悲傷（p = 0.018）及懶散（p = 0.003）子量表也有顯著優(yōu)勢(shì)。次要轉(zhuǎn)歸方面，安非他酮在動(dòng)力、精力、生活滿意度及滿足感等也顯著優(yōu)于安慰劑。
▲ 伏硫西汀
伏硫西汀是一種新型多模式抗抑郁藥，2013年獲FDA批準(zhǔn)上市（注：2017年底獲CFDA批準(zhǔn)于國(guó)內(nèi)上市）。一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)雙盲研究中，一組平均年齡70.6歲的受試者被隨機(jī)分入伏硫西汀5mg組、度洛西汀60mg組及安慰劑組。結(jié)果顯示，主要療效終點(diǎn)方面，伏硫西汀顯著優(yōu)于安慰劑。此外，度洛西汀同樣顯著優(yōu)于安慰劑。
▲ 阿戈美拉汀
阿戈美拉汀2009年于歐洲上市，但美國(guó)尚無(wú)該藥。一項(xiàng)納入20名60歲及以上輕中度LLD患者的小規(guī)模研究顯示，阿戈美拉汀25-50mg在42天的治療內(nèi)實(shí)現(xiàn)了療效與耐受性的平衡，快感缺乏等癥狀在治療2周內(nèi)較前改善。
另一項(xiàng)納入了222名65歲及以上中重度LLD患者的多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，阿戈美拉汀25-50mg組的治療有效率顯著高于安慰劑組（p = 0.004），但治愈率的優(yōu)勢(shì)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.179）。
▲ 三環(huán)類抗抑郁藥
對(duì)于老年患者而言，三環(huán)類抗抑郁藥主要用于更難治的患者，并非目前的一二線用藥。此類藥物可影響心臟傳導(dǎo)功能，故慎用于心臟傳導(dǎo)功能異常及心律失常患者。阿爾茨海默病患者同樣應(yīng)慎用，因?yàn)榇祟愃幬锞哂休^強(qiáng)的抗膽堿能屬性，可能升高意識(shí)混亂的風(fēng)險(xiǎn)。
2012年，一項(xiàng)納入了51項(xiàng)研究的大型meta分析顯示，三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)于住院及病情更嚴(yán)重的患者可能更有效。然而，針對(duì)其中27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的分析顯示，三環(huán)類抗抑郁藥與SSRIs在療效上并無(wú)顯著差異。
▲ 喹硫平
喹硫平雖為第二代抗精神病藥，但該藥也擁有針對(duì)老年抑郁患者的單藥治療證據(jù)，尤其是伴有睡眠紊亂者。一項(xiàng)為期9周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究共納入了338名66歲及以上抑郁癥患者，這些受試者被隨機(jī)分入靈活劑量的喹硫平緩釋劑型組（50-300mg）及安慰劑組。結(jié)果顯示，喹硫平組MADRS（p < 0.001）及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（p < 0.001）的改善均顯著優(yōu)于安慰劑組。
增效治療
超過(guò)一半的65歲及以上老年抑郁患者對(duì)一線藥物治療無(wú)反應(yīng)，此時(shí)可考慮聯(lián)用增效藥物。近期的一項(xiàng)針對(duì)臨床醫(yī)生的調(diào)查中，76.3%的受訪醫(yī)生表示，希望能有研究者開(kāi)展相關(guān)大型隨機(jī)對(duì)照研究， 以指導(dǎo)難治性LLD的增效治療及換藥。此外，研究者還需要探索擁有某些特征的患者能從哪些具體的增效治療中獲益，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的增效治療。
▲ 阿立哌唑
過(guò)去十年間最重要的LLD增效治療研究是2015年的IRL-GRey研究。該研究為一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估了阿立哌唑增效治療針對(duì)60歲及以上難治性抑郁患者的療效及安全性。結(jié)果顯示，阿立哌唑增效治療可為患者帶來(lái)療效上的獲益。
研究中，468名使用文拉法辛緩釋劑的患者中，有38.7%未獲得治愈。這些患者被隨機(jī)分入阿立哌唑增效治療組或安慰劑增效組，其中阿立哌唑以2mg起始，目標(biāo)劑量10mg，最高15mg。結(jié)果顯示，阿立哌唑組受試者的治愈率顯著高于安慰劑組（p = 0.03）。阿立哌唑組最常見(jiàn)的副作用為靜坐不能，發(fā)生率為26%，安慰劑組為12%。阿立哌唑組帕金森征的發(fā)生率為17%，安慰劑組為2%。
（延伸閱讀：老年難治性抑郁：阿立哌唑增效治療如何？）
▲ 神經(jīng)興奮劑
既往有研究顯示，單用神經(jīng)興奮劑治療老年抑郁相比于安慰劑并無(wú)優(yōu)勢(shì)。然而，近年來(lái)的研究顯示，哌甲酯作為增效治療手段可能具有一定潛力。
一項(xiàng)為期16周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，研究者比較了西酞普蘭（20-60mg）+哌甲酯（5-40mg）、西酞普蘭+安慰劑及哌甲酯+安慰劑針對(duì)143名老年抑郁患者的療效。結(jié)果顯示，三組患者的抑郁嚴(yán)重度及認(rèn)知表現(xiàn)均有顯著改善，其中西酞普蘭+哌甲酯組的改善幅度更大，起效也更快（p = 0.03）。抑郁的改善在總體上有利于認(rèn)知的改善，但三組的認(rèn)知改善并無(wú)顯著差異。
▲ 美金剛
鑒于美金剛作為NMDA受體拮抗劑的效應(yīng)與氯胺酮類似，且該藥已成功用于治療老年患者的阿爾茨海默病，近期的一項(xiàng)研究評(píng)估了在西酞普蘭的基礎(chǔ)上聯(lián)用美金剛針對(duì)LLD的療效。本項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究的受試者被分入西酞普蘭20mg+美金剛20mg組或西酞普蘭+安慰劑組，研究者比較了這些受試者在第4周及第8周時(shí)的抑郁嚴(yán)重度。結(jié)果顯示，兩組受試者在治療有效率及生活質(zhì)量方面無(wú)顯著差異（p = 0.216）。
與之類似，另一項(xiàng)為期12周的研究顯示，針對(duì)一組抑郁伴淡漠的老年患者，美金剛單藥治療未能顯著改善抑郁及功能水平。
▲ B族維生素
B組維生素以其降低血同型半胱氨酸水平的效應(yīng)，吸引了研究者對(duì)其輔助抗抑郁療效的興趣。近年來(lái)有研究探討了B組維生素作為增效藥物治療LLD的療效。一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究共納入了153名年齡50歲及以上的老年抑郁患者，并比較了西酞普蘭（20-40mg）+維生素B12（0.5mg）+葉酸（2mg）+維生素B6（25mg）與西酞普蘭+安慰劑的療效。結(jié)果顯示，兩組在12、26及52周時(shí)的治療有效率無(wú)顯著差異。
然而，對(duì)于12周治療后獲得治愈的患者而言，B族維生素增效組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。本項(xiàng)研究顯示，B族維生素有希望成為中老年抑郁患者成本低廉的抑郁輔助治療手段。
結(jié)語(yǔ)
基于最新的循證學(xué)證據(jù)更新，SSRI/SNRIs仍是LLD的一線治療藥物，而阿立哌唑則是安全有效的增效抗抑郁治療手段。未來(lái)仍需進(jìn)一步開(kāi)展研究，探索影響LLD藥物治療效果的因素，并探討維拉唑酮、左旋米那普侖、依匹哌唑及氯胺酮等新藥針對(duì)老年患者的療效。
文獻(xiàn)索引：Beyer JL, Johnson KG. Advances in Pharmacotherapy of Late-Life Depression. Curr Psychiatry Rep. 2018 Apr 7;20(5):34. doi: 10.1007/s11920-018-0899-6. Review.
