日前，美國維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院心境障礙治療中心主任Chris Aiken博士于Psychiatric Times撰文，結(jié)合循證學(xué)證據(jù)，就如何最大程度地發(fā)揮拉莫三嗪的療效給出了建議：
一、拉莫三嗪預(yù)防復(fù)發(fā)的療效通常優(yōu)于急性期療效。
拉莫三嗪有一個(gè)被冤枉的差評——很多人認(rèn)為，作為一種心境穩(wěn)定劑，它的“藥勁”太弱。這一觀點(diǎn)源自上世紀(jì)九十年代的五項(xiàng)隨機(jī)對照研究（RCTs）；這些研究中，拉莫三嗪針對雙相障礙急性抑郁發(fā)作（以下簡稱“雙相抑郁”）的療效很差，11名患者中甚至僅有1人改善。經(jīng)歷挫折后，拉莫三嗪將目光轉(zhuǎn)向雙相障礙復(fù)發(fā)的預(yù)防上，并基于兩項(xiàng)時(shí)長一年半的RCTs證據(jù)，于2003年獲得FDA批準(zhǔn)用于上述適應(yīng)證。
事實(shí)上，預(yù)防復(fù)發(fā)并非急性期研究失敗后的一個(gè)退而求其次的指標(biāo)；對于雙相障礙這種慢性疾病，預(yù)防復(fù)發(fā)才是真正的主要終點(diǎn)。問題在于，相比于顯著改善急性期癥狀的立竿見影，藥物對復(fù)發(fā)的預(yù)防效應(yīng)更難分辨，因?yàn)楹芏嗷颊咴谟盟庍^程中也可能復(fù)發(fā)。因此，在認(rèn)為拉莫三嗪療效不佳并打算放棄之前，建議簡單地比較一下用藥前后的發(fā)作次數(shù)；若服藥后發(fā)作次數(shù)減少了50%，就意味著有效，值得繼續(xù)使用。
二、拉莫三嗪治療雙相抑郁也有效，但進(jìn)度比較慢。
作為對第一點(diǎn)的補(bǔ)充，拉莫三嗪治療雙相抑郁的療效也并非早期研究所顯示的那樣不堪。以今天的觀點(diǎn)，該藥應(yīng)滴定至200mg/d左右，而二十年前的那些RCTs中，其中一項(xiàng)劑量范圍為50-200mg，另一項(xiàng)為100-400mg，意味著一部分患者并未達(dá)到足量治療。此外，相比于藥廠推薦的5周滴定法，部分研究的滴定過程過于簡單，而其他很多方法學(xué)問題也對研究結(jié)果造成了影響。
年份相對較新的RCTs普遍顯示，拉莫三嗪治療雙相抑郁同樣有效，但所需時(shí)間較長。根據(jù)藥廠的指導(dǎo)意見，拉莫三嗪的滴定加量需要4-6周；之前大部分結(jié)果為陰性的研究在達(dá)到足量3周內(nèi)就宣告結(jié)束，而得到陽性結(jié)果的研究往往會多觀察數(shù)周。
三、拉莫三嗪謹(jǐn)慎聯(lián)用其他心境穩(wěn)定藥物，可帶來額外獲益。
雙相抑郁患者往往無法承受數(shù)周的等待時(shí)間。若需要更快起效，可在開始拉莫三嗪治療時(shí)聯(lián)用非典型抗精神病藥。一旦拉莫三嗪起效，則在2-6周內(nèi)減?？咕癫∷帲詼p輕藥物不良反應(yīng)（如代謝副作用及錐體外系反應(yīng)）對患者的影響。
拉莫三嗪也可與鋰鹽聯(lián)用，這一用法得到了大型LamLit研究的驗(yàn)證。維持期治療研究也顯示，拉莫三嗪和鋰鹽可以各負(fù)責(zé)一邊：拉莫三嗪對抑郁一端的預(yù)防效果更佳，而鋰鹽對躁狂一端的預(yù)防效果更佳。
之所以需謹(jǐn)慎，是因?yàn)槔嚎赡芘c其他藥物發(fā)生相互作用，導(dǎo)致血藥濃度的顯著改變。
四、若患者存在一天內(nèi)的心境顯著波動，可考慮拉莫三嗪。
大部分雙相障礙研究以典型的心境事件發(fā)作為轉(zhuǎn)歸指標(biāo)；然而，一些不夠診斷標(biāo)準(zhǔn)的亞臨床心境波動同樣十分常見，如部分患者可在一天內(nèi)呈現(xiàn)出顯著的心境擺動，對工作及人際關(guān)系造成了破壞，且可能在原先疾病的基礎(chǔ)上造成新的應(yīng)激源。
針對此類令人糾結(jié)的癥狀，拉莫三嗪可能有效。一項(xiàng)為期6個(gè)月的使用心境表格的RCT顯示，拉莫三嗪組受試者達(dá)到心境正常轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的比例為安慰劑組的1.8倍，每周心境正常的天數(shù)較安慰劑組多0.69天，優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
五、針對環(huán)形心境及邊緣型人格障礙，拉莫三嗪均有效。
盡管環(huán)形心境（cyclothymia）在臨床中并不少見，但目前尚無對照研究探討這一患者人群的藥物治療?；诒疚淖髡叩呐R床經(jīng)驗(yàn)，這些患者實(shí)際上是拉莫三嗪療效最好的人群。一些民間報(bào)告也支持上述觀察。
另外，對照研究支持拉莫三嗪在邊緣型人格障礙（BPD）治療中的角色；Cochrane系統(tǒng)評價(jià)也顯示，拉莫三嗪治療BPD的證據(jù)效力高于抗抑郁藥。BPD及環(huán)形心境在雙相障礙 II 型患者中均很常見，比例約為40%。有人推測，環(huán)形心境其實(shí)是BPD的氣質(zhì)基礎(chǔ)。兩者有很多重疊的癥狀，不穩(wěn)定性、易激惹、對拒絕的敏感、沖動在兩個(gè)患者人群中均很突出。
六、拉莫三嗪可“捎帶”治療雙相障礙的某些共病，但不能治療單相抑郁或急性躁狂。
除BPD外，小規(guī)模對照研究顯示，拉莫三嗪可有效改善雙相障礙患者的認(rèn)知功能，并減輕焦慮及可卡因?yàn)E用。對照研究還顯示，對于強(qiáng)迫癥、人格解體、PTSD、難治性精神分裂癥及肥胖，拉莫三嗪均有一定療效。
然而，設(shè)計(jì)精良的研究顯示，拉莫三嗪對單相抑郁癥及急性躁狂似乎無效。不過，拉莫三嗪可以預(yù)防躁狂及混合發(fā)作，且似乎不誘發(fā)轉(zhuǎn)躁。
七、拉莫三嗪的目標(biāo)劑量為150-250mg/d，部分患者需要酌情調(diào)整劑量。
盡管具體的治療劑量需個(gè)體化考慮，但現(xiàn)有研究顯示，對于大部分患者而言，拉莫三嗪的有效劑量為150-250mg/d。一項(xiàng)研究比較了不同劑量拉莫三嗪的療效，結(jié)果顯示，200mg/d不僅優(yōu)于低劑量（50mg/d），也優(yōu)于更高的劑量（400mg/d）。靈活劑量研究中，若研究方案所要求的最高量為200mg/d，則受試者通常會用到150mg/d；若最高量為400mg/d，則可能用到250mg/d。
某些情況下，拉莫三嗪的劑量需要調(diào)整：
▲ 聯(lián)用丙戊酸：拉莫三嗪的血藥濃度升高一倍，劑量需減半；
▲ 聯(lián)用卡馬西平：拉莫三嗪的血藥濃度下降一半，劑量需加倍；
▲ 聯(lián)用含炔雌醇的口服避孕藥：拉莫三嗪的血藥濃度下降40%-60%，需酌情加量。
盡管一般不建議檢測拉莫三嗪的血藥濃度，但對于部分患者，如對藥物產(chǎn)生異常反應(yīng)者及妊娠期患者（拉莫三嗪血藥濃度在孕早期之后顯著下降），血藥濃度監(jiān)測可能有用。
八、使用拉莫三嗪時(shí)，避免聯(lián)用葉酸
葉酸可增強(qiáng)抗抑郁藥及丙戊酸鹽的療效。然而近期的一項(xiàng)RCT顯示，這種常用膳食補(bǔ)充劑可能阻礙拉莫三嗪發(fā)揮療效。這一現(xiàn)象的機(jī)制尚不明確。
信源：Chris Aiken. How to Maximize Lamotrigine’s Efficacy. Psychiatric Times. Jan 16, 2018
