鉑類藥物雖然好用，不良反應(yīng)也很多。我們一起來(lái)看各種不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施。
血液學(xué)毒性
作為非周期特異性細(xì)胞毒藥物，鉑類衍生物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體正常的造血細(xì)胞亦有不同程度的損害，血液學(xué)毒性是鉑類衍生物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。
鉑類藥物引起骨髓抑制的臨床特征
鉑類藥物引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等癥狀的處理原則與其它細(xì)胞毒類藥物類似。需根據(jù)患者骨髓抑制程度、疾病類型、化療方案、患者是否具有高危因素以及治療的目的等因素進(jìn)行綜合判斷。
粒細(xì)胞減少
對(duì)于有指征的患者可考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）預(yù)防或治療化療引起的粒細(xì)胞減少，必要時(shí)可考慮下一療程調(diào)整鉑類藥物的給藥劑量。
血小板減少
對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的血小板減少患者，應(yīng)根據(jù)其血小板計(jì)數(shù)及出血情況，考慮在未出血前預(yù)防性輸注血小板；一些藥物如重組人白介素-11、重組人促血小板生長(zhǎng)因子，對(duì)于血小板的恢復(fù)有一定的幫助；必要時(shí)可考慮下一療程調(diào)整鉑類藥物的給藥劑量。
貧血
一般來(lái)說(shuō)，輕度貧血、中度不伴隨嚴(yán)重癥狀的貧血可選用促紅細(xì)胞生成素（EPO），EPO治療無(wú)效的慢性癥狀性貧血以及沒(méi)有時(shí)間和機(jī)會(huì)接受EPO治療的嚴(yán)重貧血可考慮輸血治療。
消化道反應(yīng)
惡心、嘔吐
化療相關(guān)性惡心嘔吐（CINV）是鉑類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，根據(jù)藥物引起CINV的發(fā)生率，鉑類藥物屬于中-高致吐級(jí)別細(xì)胞毒藥物。
鉑類藥物催吐性分級(jí)
與大部分的細(xì)胞毒藥物相似，鉑類藥物引起的CINV按發(fā)生時(shí)間分為急性（給藥24h內(nèi)）、延遲性（給藥24h后）、預(yù)期性、爆發(fā)性、難治性5類。
應(yīng)用NK-1受體拮抗劑（如阿瑞匹坦）、5-HT3受體拮抗劑（司瓊類藥物）、腎上腺皮質(zhì)激素（如地塞米松）、多巴胺受體抑制劑（如甲氧氯普胺）、精神類藥物（如氟哌啶醇、奧氮平等）以及抗組胺藥（如苯海拉明、異丙嗪）等藥物，可以對(duì)鉑類藥物引起的CINV起到預(yù)防與治療作用。
腹瀉
鉑類藥物可引起腹瀉。其中奧沙利鉑（發(fā)生率為41%，III°及以上為5%）引起化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率較高，卡鉑（6%）、奈達(dá)鉑（5%）、洛鉑（3.5%）、順鉑（＜1%）的發(fā)生率較低。
發(fā)生腹瀉一般常規(guī)給予洛哌丁胺（易蒙停）治療，首劑4mg，以后每2小時(shí)2mg，末次腹瀉后再服6次，但用藥時(shí)間不超過(guò)48小時(shí)；嚴(yán)重腹瀉時(shí)若易蒙停治療失敗，推薦使用奧曲肽100-150μg，皮下注射，Q8h；同時(shí)需注意水電解質(zhì)平衡，伴發(fā)熱或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少時(shí)，考慮使用抗菌素。
肝毒性
鉑類藥物引起的肝臟毒性主要表現(xiàn)為肝酶（ALT/AST/ALP）或膽紅素（TB）的升高，多表現(xiàn)為一過(guò)性、可逆性的改變，其中卡鉑、奧沙利鉑的肝功異常發(fā)生率較高，分別為24%與46%。
奧沙利鉑引起的肝損傷可出現(xiàn)特征性的“藍(lán)肝”，與奧沙利鉑損害肝竇內(nèi)皮細(xì)胞引起肝竇阻塞綜合征（HSOS）有關(guān)，臨床上常表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、體重增加、腹水、肝腫大和黃疸；病理學(xué)特征為肝竇擴(kuò)張充血、小葉中央靜脈纖維性阻塞、竇周纖維化、小葉中央肝細(xì)胞壞死等。
懷疑鉑類藥物引起的肝損傷，出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)者需停用可疑藥物：
①ALT或AST＞8ULN；
②ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周以上；
③ALT或AST＞3ULN，并且TBIL或INR升高至1.5-2倍ULN；
④ALT或AST＞3ULN，并有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹疼痛的征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多。
肝損傷急性期建議使用解毒抗氧化護(hù)肝藥聯(lián)合抗炎護(hù)肝藥物治療，待血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，可改用抗炎護(hù)肝藥物聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿等必需磷酯類藥物治療，一般不主張同時(shí)使用三聯(lián)以上的護(hù)肝藥物。鉑類藥物主要經(jīng)腎臟排泄，目前尚無(wú)肝功能異常情況下的鉑類用藥劑量調(diào)整方案，原則上待肝ALT/AST、ALP降至1級(jí)，TB恢復(fù)正常后可開(kāi)始下一周期化療。
腎毒性
腎臟是鉑類藥物的主要排泄器官，因此腎臟很可能受到鉑類藥物的損害，臨床上主要表現(xiàn)為血肌酐升高、低鎂血癥、蛋白尿等。順鉑引起的腎毒性發(fā)生率為28-36%，卡鉑為27%、奈達(dá)鉑為10-15%，奧沙利鉑、洛鉑引起的腎毒性少見(jiàn)。
腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，無(wú)論急性腎毒性還是慢性腎毒性均與順鉑作用有關(guān)。水化可以減少順鉑引起的急性腎功能衰竭。一般來(lái)說(shuō)，順鉑劑量＞50mg/m2時(shí)即需要水化，否則可能引起不可逆的腎臟損害。
生理鹽水、高張生理鹽水、水化中加入甘露醇、呋塞米利尿等水化方案均能有效降低順鉑引起的腎毒性，目前對(duì)于順鉑水化尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，水化的目的是保證患者有足夠的尿量（順鉑治療后至少6小時(shí)內(nèi)尿量在100-200ml/h之間）。
因此總的來(lái)說(shuō)，水化方案需結(jié)合患者的具體情況：腎功能、化療前血容量、患者是否對(duì)“鹽負(fù)荷”存在禁忌（如：失代償心臟疾患、全身水腫）、患者對(duì)口服補(bǔ)液的依從性等進(jìn)行實(shí)施。
神經(jīng)毒性
鉑類藥物會(huì)引起不同程度的神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)毒性、聽(tīng)力下降、中樞神經(jīng)毒性。其中奧沙利鉑、順鉑的神經(jīng)毒性最為常見(jiàn)，卡鉑在常用劑量下神經(jīng)毒性少見(jiàn)。
不同鉑類藥物引起的神經(jīng)毒性的臨床特征
順鉑的神經(jīng)毒性呈劑量依賴性，癥狀通常出現(xiàn)在接受累積劑量達(dá)500-600mg/m2的患者中。神經(jīng)病變通?？赡?，但往往需要1年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才能恢復(fù)。氨磷汀、維生素E、谷胱甘肽可能對(duì)順鉑引起的外周神經(jīng)毒性起到保護(hù)作用，但療效目前尚不確切。抗抑郁藥如度洛西汀可用于治療順鉑引起的神經(jīng)性疼痛。
神經(jīng)毒性也是奧沙利鉑的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘裕?/span>
急性神經(jīng)毒性：表現(xiàn)為一過(guò)性的感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)減退，或發(fā)生急性咽喉感覺(jué)異常綜合征，該綜合征（發(fā)生率為1-2%）主要特征是伴吞咽困難和/或呼吸困難的主觀感覺(jué)，但無(wú)任何呼吸困難的客觀征象（無(wú)發(fā)紺或缺氧癥的發(fā)生），也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣（無(wú)喘鳴或哮鳴）。
急性神經(jīng)毒性發(fā)生的可能性與嚴(yán)重性與奧沙利鉑的給藥劑量及輸注速度有關(guān)；遇冷更容易觸發(fā)急性神經(jīng)毒性或使癥狀加重。85-95%的患者在輸注的數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)，但一般為輕度，在幾小時(shí)或幾天內(nèi)可緩解。延長(zhǎng)輸注時(shí)間（6h輸注）可減少咽喉感覺(jué)異常的發(fā)生。
慢性神經(jīng)毒性：與奧沙利鉑的累積給藥劑量密切相關(guān)，當(dāng)累積劑量為750mg/m2時(shí)，15%的患者會(huì)出現(xiàn)，當(dāng)累積劑量達(dá)1170mg/m2時(shí)，50%的患者會(huì)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為初始時(shí)肢體感覺(jué)麻木和感覺(jué)異常持續(xù)不退，隨后發(fā)生震蕩感受降低、本體感受遲鈍、精細(xì)分辨力減退。發(fā)生慢性神經(jīng)毒性的患者大部分可恢復(fù)，中位恢復(fù)時(shí)間為治療終止后13周。
鈣鎂合劑、抗癲癇藥、谷胱甘肽、α-硫辛酸、維生素E、氨磷汀、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等藥物對(duì)奧沙利鉑引起的慢性神經(jīng)毒性可能有緩解作用，但療效目前均不確切。臨床目前采用間歇使用奧沙利鉑的“打打停停”（“Stop and Go”）策略給藥，以提高患者發(fā)生慢性神經(jīng)毒性的累積劑量的閾值，對(duì)療效影響較小或不受影響?？挂钟羲幦缍嚷逦魍】捎糜谥委煀W沙利鉑引起的神經(jīng)性疼痛。
過(guò)敏反應(yīng)
鉑類藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)屬I(mǎi)型過(guò)敏反應(yīng)，由IgE介導(dǎo)，通常在化療開(kāi)始數(shù)個(gè)療程后出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為瘙癢、蕁麻疹、面部腫脹、支氣管痙攣、低血壓等。
不同鉑類藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)的臨床特征
發(fā)生I-II級(jí)過(guò)敏反應(yīng)的患者，下一程化療仍可以繼續(xù)給予鉑類藥物，可采用以下方法降低過(guò)敏反應(yīng)再次發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：①延長(zhǎng)鉑類藥物的輸注時(shí)間；②給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等藥物進(jìn)行“預(yù)處理”，需要注意的是上述方法并不能完全避免過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，患者在化療過(guò)程中仍需注意嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。發(fā)生III-IV級(jí)過(guò)敏反應(yīng)的患者不應(yīng)再重新使用鉑類藥物。
其它
血管刺激性
大部分鉑類藥物屬于血管刺激劑，輸注過(guò)程中可引起疼痛。鉑類藥物在輸注過(guò)程中應(yīng)注意防止外滲，發(fā)生外滲時(shí)的處理方法如下：
立即停止輸注，不要沖管，避免外滲部位加壓；
抬高患肢，保留針頭，盡量回抽滲漏在皮下的藥液；
局部冷敷，15-20min/次，一日至少4次（奧沙利鉑遇冷刺激會(huì)誘發(fā)神經(jīng)毒性，應(yīng)采取局部熱敷的方法）；
一些解毒劑（如：10%硫代硫酸鈉局部注射：通過(guò)保留的靜脈通道每外滲1ml，注射2ml；若已拔針則采用皮下注射）可以減少順鉑、卡鉑外滲造成的損害。
電解質(zhì)紊亂
電解質(zhì)紊亂常見(jiàn)于順鉑與卡鉑。
低鎂血癥是順鉑最常見(jiàn)的電解質(zhì)異常，與劑量有關(guān)，也可發(fā)生在一次單一治療后，與順鉑造成腎小管損傷干擾鎂的重吸收有關(guān)，低鎂血癥患者可發(fā)生手足抽搐，化療過(guò)程中應(yīng)注意血電解質(zhì)特別是血鎂的監(jiān)測(cè)。
卡鉑不會(huì)對(duì)腎小管造成累積性的損傷，血清電解質(zhì)可發(fā)生20-29%的暫時(shí)性降低，特別是鈉、鉀、鎂、鈣。
致突變、致畸和致癌作用
鉑類衍生物都具有致突變、致畸和致癌作用。以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的卵巢癌化療，中度白血病發(fā)生的危險(xiǎn)性上升4倍；奧沙利鉑給藥后數(shù)月或數(shù)年，可引發(fā)白血病、肺纖維化。
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參考來(lái)源：
廣東省藥學(xué)會(huì). 鉑類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識(shí). 2018.
