卡培他濱是一種新型的口服化療藥物，諸多的臨床研究證實(shí)卡培他濱與持續(xù)靜脈滴注的氟尿嘧啶療效相等。雖然手足綜合征發(fā)生的比例升高，但是大部分患者耐受，而且對(duì)骨髓抑制較輕，用藥方便也是卡培他濱相對(duì)于靜脈用藥的優(yōu)勢(shì)之一。
已有研究探討了口服卡培他濱在結(jié)直腸癌中替代靜脈用氟尿嘧啶（5-FU）。研究證實(shí)，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）方案在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中表現(xiàn)出與亞葉酸鈣、5-FU和奧沙利鉑（FOLFOX）方案相當(dāng)?shù)寞熜c安全性，并且XELOX方案使用更方便，且在血液方面的安全性也更具優(yōu)越性。
對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的二線治療，基于亞葉酸鈣、5-FU和伊立替康聯(lián)合化療方案（簡(jiǎn)稱FOLFIRI）是目前國(guó)際指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。研究表明，與FOLFIRI方案相比，卡培他濱聯(lián)合伊立替康（XELIRI）方案可顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存(PFS)期。然而XELIRI方案由于毒副反應(yīng)較大,尤其是III/度腹瀉發(fā)生率明顯升高，因而在一定程度上限制了XELIRI方案的臨床應(yīng)用。
隨后，研究人員修改了XELIRI方案以達(dá)到更可行的劑量——降低伊立替康（第1天，200 mg/m2）和卡培他濱（第1~14天，1600 mg/m2）劑量的改良XELIRI（mXELIRI）方案。在一線和二線治療中，與XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗（Avastin）方案相比，mXELIRI聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合顯示出良好的耐受性和療效。
來自中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的徐瑞華教授領(lǐng)銜中日韓研究者團(tuán)隊(duì)開展了AXEPT研究。這是一項(xiàng)評(píng)估m(xù)XELIRI vs FOLFIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)，旨在證實(shí)作為二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的方案，含卡培他濱的治療方案在總生存方面的非劣效性。
研究方法
該研究共招募了來自日本，中國(guó)和韓國(guó)的98家醫(yī)院650例患者，這些患者年齡在20歲或以上，組織學(xué)證實(shí)為不可切除的結(jié)直腸腺癌，并且已經(jīng)退出一線化療治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
患者以1:1的比例隨機(jī)分配至接受mXELIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗（第1天靜脈注射伊立替康200 mg / m2加上第1-14天每天兩次口服卡培他濱800 mg / m2，每21天重復(fù)一次，有或無（第1天靜脈注射貝伐單抗7.5 mg / kg）或FOLFIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗（第1天靜脈注射伊立替康180 mg / m2，第1天靜脈注射亞葉酸鈣200 mg / m2，第1天靜脈注射氟尿嘧啶400 mg /通過集中式電子系統(tǒng)連續(xù)靜脈滴注氟尿嘧啶[2400 mg / m2]，每14天重復(fù)一次，有或無第5天靜脈滴注貝伐單抗5 mg / kg）。
根據(jù)以下因素對(duì)患者進(jìn)行分層（日本 vs 韓國(guó) vs 中國(guó)）；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分（0 - 1 vs 2）；轉(zhuǎn)移部位數(shù)量（1處 vs 1處以上）；既往接受奧沙利鉑治療（是 vs 否）；同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗治療（是 vs 否）。
研究結(jié)果
2013年12月2日至2015年8月13日期間，650名患者入選并隨機(jī)分配接受mXELIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗（n = 326）或FOLFIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗（n = 324）。在中位隨訪15.8個(gè)月后（IQR 8.7-24.9），總共有490例患者死亡（mXELIRI中有242例患者使用或不使用貝伐單抗組，248例FOLFIRI患者有或無貝伐單抗組）。
mXELIRI組的中位總生存期為16.8個(gè)月（95％CI 15.3-19.1），F(xiàn)OLFIRI組為15.4個(gè)月（13.0-17.7）（HR0.85， 95％CI 0.71-1.02; pnon-inferiority <0.0001）。
圖1 os
同樣，兩組之間的中位無進(jìn)展生存無顯著差異：mXELIRI組為8.4個(gè)月（95% CI = 7.1−9.1），F(xiàn)OLFIRI組為7.2個(gè)月（95% CI = 6.6−6.6），HR = 0.95；95% CI = 0.81-1.11；P = 0.5078。
圖2 PFS（A）和治療失敗的時(shí)間（B）
mXELIRI組的3級(jí)/4級(jí)不良事件發(fā)生率顯著低于FOLFIRI組，53.9% vs 72.3%，P＜0.0001。最常見的3-4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少（mXELIRI組310名患者中52名[17％]，F(xiàn)OLFIRI組310名133名[43％]）。mXELIRI組發(fā)生3-4級(jí)腹瀉的發(fā)生率（22 [7％]）高于FOLFIRI組（10 [3％]）。在mXELIRI組310例患者中有46例（15％）和FOLFIRI組中310例患者中有63例（20％）報(bào)告了嚴(yán)重不良事件。在mXELIRI組中觀察到兩個(gè)與治療有關(guān)的死亡（一個(gè)肺炎和一個(gè)肺部感染），并且在FOLFIRI組中有一個(gè)與治療有關(guān)的死亡（肺部感染）。
在所有預(yù)先設(shè)定的亞組中，療效和安全性結(jié)果相似。
結(jié)論
AXEPT研究表明，mXELIRI聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存時(shí)間不劣于標(biāo)準(zhǔn)FOLFIRI方案。mXELIRI方案可替代標(biāo)準(zhǔn)FOLFIRI方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，至少對(duì)亞洲患者群體而言。
參考文獻(xiàn)：
Modified XELIRI (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan), both either with or without bevacizumab, as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (AXEPT): a multicentre, open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial.The Lancet Oncology.16 March 2018.
