76歲男性，房顫，因心率控制不佳癥狀加重來診。目前服用利伐沙班、瑞舒伐他汀、賴諾普利和泮托拉唑。
該患者加用下列哪種藥物（改善心率控制）最有可能增加出血風(fēng)險？
A．美托洛爾
B．胺碘酮
C．地高辛
D．地爾硫卓
答案是胺碘酮，因為利伐沙班和胺碘酮之間存在明顯的藥物相互作用。下面我們一起來回顧一下新型口服抗凝藥（NOAC）的藥物相互作用。
Xa因子抑制劑
這類藥物通過抑制凝血級聯(lián)中的Xa因子起作用，包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。有研究顯示[1]，對利伐沙班和阿哌沙班血漿藥物濃度/時間曲線下面積影響最大的藥物是酮康唑和蛋白酶抑制劑（特別是利托那韋）。酮康唑和利托那韋均可使上述兩種Xa因子抑制劑的血漿藥物濃度/時間曲線下面積增加2倍以上，使出血風(fēng)險倍增。
理論上能增加Xa因子抑制劑代謝的藥物包括卡馬西平、苯妥英、圣約翰草和利福平[1]。原則上，使用這些藥物可能會降低Xa因子抑制劑的療效。
直接凝血酶抑制劑
達(dá)比加群通過直接抑制凝血酶而起作用。一項研究發(fā)現(xiàn)[2]，達(dá)比加群和維拉帕米聯(lián)用使曲線下面積增加了54％。值得注意的是，地爾硫卓并沒有相同的效果。使用地爾硫卓的患者達(dá)比加群穩(wěn)態(tài)水平?jīng)]有增加。
胺碘酮使達(dá)比加群的曲線下面積增加了60％。接受達(dá)比加群治療時不能聯(lián)合使用環(huán)孢素、酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆[1]。
理論上，卡馬西平、苯妥英、圣約翰草和利福平也可以增加直接凝血酶抑制劑的代謝，降低達(dá)比加群的療效。
NOAC的真實世界數(shù)據(jù)
理論歸理論，真實世界的數(shù)據(jù)如何呢？近期一項回顧性人群隊列研究[3]采用我國臺灣健保數(shù)據(jù)庫，對超過91,000名非瓣膜性心房顫動患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，他們在5年內(nèi)至少接受過一次NOAC處方。共發(fā)生大出血事件4770次。阿托伐他汀、地高辛和地爾硫卓與NOAC一起使用時出血風(fēng)險較低；胺碘酮出血相對風(fēng)險（RR）為1.37（P = 0.01），且與出血事件明顯相關(guān)；氟康唑出血相對風(fēng)險為2.35（P <0.01）。研究者認(rèn)為，胺碘酮和NOAC聯(lián)用的風(fēng)險可能超過了獲益。
值得注意的是，在這項研究中，一些理論上可能降低NOAC作用的藥物實際上增加了出血風(fēng)險，包括利福平（RR，1.57）和苯妥英（RR，1.54）。理論和真實世界數(shù)據(jù)不一致？這一現(xiàn)象需要進(jìn)一步研究分析。
關(guān)鍵信息
通過復(fù)習(xí)，我認(rèn)為最重要的是記住胺碘酮，因為胺碘酮和NOAC都是房顫的常用藥物。如果可能的話，接受NOAC治療的患者應(yīng)避免使用胺碘酮。此外，華法林和胺碘酮也有潛在的明顯藥物相互作用。不同之處在于，監(jiān)測藥物和華法林相互作用相對容易一些，也就是說，我們可以連續(xù)檢測INR并根據(jù)需要調(diào)整華法林劑量。但這對NOAC來說要困難的多。如果必須使用胺碘酮或者決奈達(dá)隆，那么在抗凝治療上我們可能要優(yōu)先選擇華法林。
知識鏈接：NOAC與藥物和食物相互作用
-《2014非瓣膜病心房顫動患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國專家建議》[4]摘錄
多種抗心律失常藥物對p-糖蛋白有影響，如維拉帕米平片與達(dá)比加群酯同服，使達(dá)比加群酯的血藥濃度增加180％，但服藥間隔超過2h則影響不大。維拉帕米緩釋片使達(dá)比加群酯血藥濃度增加60％，與依度沙班也存在類似的相互作用。此外，達(dá)比加群酯不能與決奈達(dá)隆同服，胺碘酮輕微增加達(dá)比加群的血藥濃度，但是無需調(diào)整劑量。
NOAC與其他抗血小板、抗凝及非甾體類藥物也會增加出血風(fēng)險，尤其需要注意NOAC與雙聯(lián)抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用。
與空腹服藥相比，進(jìn)食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利伐沙班應(yīng)與餐同服。達(dá)比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環(huán)境的影響，抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度，但無臨床意義。
表 NOAC合并用藥建議
醫(yī)脈通編譯自：NOACs for Atrial Fibrillation: Important Drug/Drug Interactions. Medscape. Jan 03, 2018.
參考文獻(xiàn)：
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[2] Härtter S, Sennewald R, Nehmiz G, Reilly P. Oral bioavailability of dabigatran etexilate (Pradaxa(®) ) after co-medication with verapamil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;75:1053-1062.
[3] Chang SH, Chou IJ, Yeh YH, et al. Association between use of non-vitamin K oral anticoagulants with and without concurrent medications and risk of major bleeding in nonvalvular atrial fibrillation. JAMA. 2017;318:1250-1259.
[4] 中華心血管病雜志血栓循證工作組. 非瓣膜病心房顫動患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國專家建議. 中華心血管病雜志. 2014, 42(5): 362-369.
