華法林——讓我歡喜讓我憂
房顫患者腦卒中年發(fā)生率為5%-6%，盡管華法林可減少血栓栓塞風(fēng)險68%，但華法林應(yīng)用卻非常不盡如人意。
華法林確實(shí)是個好藥，前提是必須用好，用不好就是毒藥。華法林不好用，導(dǎo)致很多醫(yī)生不敢用、不會用或者用不好；而且，患者不愿意用，就算用了也難以堅(jiān)持，以至于大部分該用華法林抗凝的患者都沒有使用。很多患者沒有用，或者自行減量，或者停用華法林，原因主要還是害怕出血，嫌麻煩失去耐心，時間長了出現(xiàn)松懈和僥幸心理。
因艾森豪威爾總統(tǒng)突發(fā)心肌梗死，使用華法林進(jìn)行抗凝治療，讓華法林從一個高效滅鼠藥完成“華麗轉(zhuǎn)身”，變?yōu)榭诜鼓帯６?，直?004年新型口服抗凝藥出現(xiàn)以前這段時間內(nèi)，華法林一直是唯一的口服抗凝藥物，半個多世紀(jì)以來挽救了無數(shù)患者的生命。
有關(guān)華法林的神話、佳話久傳不絕。但老鼠藥畢竟是老鼠藥，在人身上用不好，老鼠藥的本性就要暴露出來了。
新型口服抗凝藥物——抗凝患者的大驚喜
1. 新型口服抗凝藥問世
2004年，世界上第一個新型口服抗凝藥希美加群問世。早期研究顯示，希美加群用于VTE預(yù)防和非瓣膜病性房顫患者效果良好，但隨著證據(jù)積累發(fā)現(xiàn)肝毒性不能接受，于2006年撤出市場。
2008年，希美加群的同類藥物，口服的直接凝血酶抑制劑（因子IIa抑制劑）達(dá)比加群正式上市，開啟了抗凝治療的新時代。也是在2008年，另外一類新型口服抗凝藥物，口服的直接因子Xa抑制劑利伐沙班進(jìn)入臨床研究。從此，抗凝治療進(jìn)入三類口服抗凝藥物共存的新時代。
如果說2004年之前是華法林的時代，那么，從2008年開始，抗凝進(jìn)入了后華法林時代（圖13）。
圖13 抗凝藥物發(fā)展歷程
最早，新型口服抗凝藥的英文名字縮寫是NOAC（Novel oral anticoagulant或者New oral anticoagulant），到2018年14年已經(jīng)過去了，科技日新月異，新藥不新出現(xiàn)，新的內(nèi)涵非維生素K口服抗凝藥（Non-vitamin K oral anticoagulant）也被賦予NOAC。另外，也有學(xué)會和學(xué)者將此類藥物（NOAC）稱為直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant，DOAC）。
華法林是多靶點(diǎn)（II、VII、IX、X）非選擇性口服抗凝藥物，既作用于凝血瀑布反應(yīng)上游的凝血因子（VII、IX和X）抑制凝血酶產(chǎn)生，同時也能抑制II因子活化和獲得活性。華法林同肝素一樣，針對凝血瀑布反應(yīng)是“層層設(shè)防，五關(guān)六將”（如14）。
利伐沙班作用于內(nèi)源和外源性凝血反應(yīng)的共同通路——因子Xa，每滅活一個Xa，就可以少產(chǎn)生1000個分子的IIa。因此，利伐沙班可以高效抑制凝血酶（IIa）的產(chǎn)生，利伐沙班是“一夫當(dāng)關(guān)，萬夫莫開”（圖14）。
達(dá)比加群作用于凝血瀑布反應(yīng)的最后一個環(huán)節(jié)，直接滅活已經(jīng)產(chǎn)生了的凝血酶（IIa），其作用就像是“誘敵深入，聚而殲之”（圖14）。
圖14 口服抗凝藥作用位點(diǎn)
理想的口服抗凝藥物（表1）應(yīng)同時具備效果好、副作用少、容易使用和價格合理等特點(diǎn)，新型口服抗凝藥物具備其中大部分優(yōu)點(diǎn)，是抗凝治療的一次大革新。
表1 理想抗凝藥物應(yīng)具備的特點(diǎn)
2. 新型口服抗凝藥的優(yōu)點(diǎn)和不足
華法林不影響凝血因子的蛋白合成，只是通過抑制其羧化過程而獲得活性，對于體內(nèi)已經(jīng)活化了的凝血因子不起作用，因此華法林的血漿藥物濃度與抗凝效果（INR和血栓形成）之間不是線性關(guān)系，尤其在治療的初始階段，華法林劑量/藥物濃度、INR和抗栓效果三者之間是分離的。
新型口服抗凝藥藥物濃度直接與抗凝/抗血栓效果相關(guān)，劑量反應(yīng)關(guān)系接近線性，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)曲線（PK/PD）基本一致，抗凝的效果與安全性可以預(yù)測（圖15、16）。
圖15 利伐沙班藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性
圖16 達(dá)比加群藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)
新型口服抗凝藥起效快，口服藥物濃度達(dá)峰時間約為2-4小時，與低分子肝素（LMWH）相當(dāng)，單憑這點(diǎn)，新型口服抗凝藥就可以替代低分子肝素用于急性血栓栓塞性疾病的治療（表2）。
表2 新型口服抗凝藥物
新型口服抗凝藥藥物清除半衰期約12小時，可以1日1次或者1日2次給藥。相對于達(dá)比加群，利伐沙班藥效學(xué)半衰期比血漿清除半衰期更長，因此治療劑量（大劑量時）1天1次用藥仍然可以維持24小時的抗栓效果。
由于良好的劑量反應(yīng)關(guān)系，新型口服抗凝藥很少受遺傳因素、疾病因素、食物和藥物之間相互作用的影響，常規(guī)使用不需要監(jiān)測和調(diào)整劑量。特殊情況下，如體重過大、過小，吃錯藥或者服毒，發(fā)生缺血性或者出血性卒中，外傷、大手術(shù)前或者急診手術(shù)，合并多種疾病和用藥，年齡過大或者肝腎功能存在問題，存在其他血栓和出血的危險因素時，可能需要監(jiān)測。
由于新型口服抗凝藥物的半衰期較短，一旦出現(xiàn)需要停藥的情況（如大出血等），多數(shù)患者等待即可（等藥勁兒過去），一般不需要使用中和藥物（也就是解藥）。目前，達(dá)比加群和利伐沙班都已經(jīng)有相關(guān)中和藥物上市。
非瓣膜病性房顫患者臨床研究證實(shí)，新藥不僅容易使用，而且效果至少與華法林相當(dāng)甚至更好，同時顱內(nèi)出血的風(fēng)險明顯低于華法林，只是有些藥物胃腸道出血風(fēng)險可能高于華法林。
對于新型口服抗凝藥影響比較大的因素是肝腎功能。中度以上肝功能受損不應(yīng)使用；腎臟功能不全（eGFR<30 ml/min）原則上不使用，透析/血濾患者也不應(yīng)使用，這時唯一可以選擇的藥物是華法林。
新型口服抗凝藥能包辦一切么？
直接口服抗凝藥適應(yīng)證包括：靜脈血栓栓塞（下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞，VTE）的預(yù)防；靜脈血栓栓塞的治療：非瓣膜病性房顫；房顫復(fù)律和射頻消融；急性冠狀動脈綜合征（ACS）；冠心病的二級預(yù)防（表3）。
表3 新型口服抗凝藥獲批適應(yīng)證
1. 非瓣膜病性房顫
根據(jù)CHA2DS2-VASC評分，男性≥2分和女性≥3分，抗凝是I級推薦；男性1分和女性2分，IIa級推薦。
雖然新型口服抗凝藥和華法林推薦級別相同，但首選使用新型口服抗凝藥，新型口服抗凝藥可以完全取代華法林用于非瓣膜病性房顫患者血栓栓塞的預(yù)防。生物瓣換瓣的患者，3個月后也可以使用新型口服抗凝藥物。
2. 靜脈血栓栓塞
（1）VTE預(yù)防：如利伐沙班10 mg qd，可以作為低分子肝素的替代。
（2）VTE急性或者初始治療：利伐沙班可以直接取代低分子肝素+華法林；以及其后的維持治療以及延長治療（表4）。
表4 深靜脈血栓形成藥物選擇和治療分期
3. ACS和經(jīng)皮冠狀動脈干預(yù)（PCI）
ATLAS 2 研究顯示，ACS患者常規(guī)治療基礎(chǔ)之上加用利伐沙班2.5 mg bid，可以進(jìn)一步減少血栓性血管事件。
房顫或者其他有長期抗凝指征患者行PCI治療，既往處理方式是雙抗基礎(chǔ)之上加華法林（INR 2.0-2.5）1-6個月，其后華法林加一個抗血小板藥物直到12個月，再以后單用華法林。近期指南推薦：常規(guī)雙抗基礎(chǔ)上可以將華法林換成利伐沙班2.5 mg bid；對于血栓風(fēng)險不太高的患者，出院后改為單抗血小板+利伐沙班15 mg qd或者達(dá)比加群 110 mg bid，直到1年，1年后改為單用抗凝藥物，如利伐沙班20 mg qd。
4. 動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的二級預(yù)防
ASCVD包括心、腦和外周血管疾病，穩(wěn)定的ASCVD患者的二級預(yù)防既往常規(guī)使用阿司匹林75-100 mg qd。COMPASS研究顯示阿司匹林基礎(chǔ)之上加用利伐沙班2.5 mg bid，可以進(jìn)一步降低血栓性血管事件的發(fā)生，尤其死亡率明顯下降。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)利伐沙班用于ASCVD的二級預(yù)防。
5. 房顫復(fù)律及射頻消融術(shù)前后
除了緊急復(fù)律，既往術(shù)前使用華法林有效抗凝（INR 2.0-3.0）3周，總的服藥時間難以確定。新型口服抗凝藥起效快，服藥3周后可以直接復(fù)律或者行射頻消融，而且不需要中斷抗凝。
藥物或者電復(fù)律后有效抗凝4周。射頻消融之后計(jì)算CHA2DS2VASC評分，男性≥2分和女性≥3分應(yīng)繼續(xù)抗凝，無論射頻消融是否成功，房顫是否復(fù)發(fā)，其他患者抗凝至少維持2個月。復(fù)律或者消融不成功或者復(fù)發(fā)的患者，常規(guī)抗凝即可。
新藥與老藥，是PK還是不同的擔(dān)當(dāng)？
新型口服抗凝藥的出現(xiàn)破除了半個多世紀(jì)以來無法擺脫華法林的“魔咒”，無論是用于非瓣膜病性房顫，還是靜脈血栓栓塞的防治，新型口服抗凝藥可以完全替代華法林。近來研究還發(fā)現(xiàn)，新型口服抗凝藥可以用于惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞的治療，和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的初始和維持抗栓治療。
但到目前為止，這一代新藥不能完全取代華法林。對于中、重度二尖瓣狹窄，機(jī)械瓣換瓣術(shù)后，新藥效果不如華法林，華法林仍然是不二的選擇。嚴(yán)重腎功能不全，尤其透析/血濾患者，華法林也是唯一可以使用的口服抗凝藥物。我個人甚至認(rèn)為，多靶點(diǎn)口服抗凝藥華法林，在某些高風(fēng)險狀態(tài)下，抗血栓效果仍是最為牢靠的。
華法林用不好確實(shí)是一個大問題，另外，也有一些不適合使用華法林的臨床情況，包括：無法監(jiān)測的患者，華法林不能耐受，用藥依從性差，妊娠患者尤其6-16周，惡性腫瘤發(fā)生VTE和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的初始治療等。
新型口服抗凝藥的時代已經(jīng)來臨，華法林的黃金時代已經(jīng)結(jié)束，后華法林時代還在延續(xù)。我們無法預(yù)測什么時候會迎來華法林后時代，我想至少在我的有生之年可能不會。
新藥與老藥的關(guān)系，可以概括為：最老的在某些情況還是最好的，最新的在多數(shù)情況總是更好的；新的不能取代老的，老的在給新的讓路！
