一、抗凝藥的適應(yīng)證有哪些？
抗凝藥能阻止血液凝固，防止血栓形成，常用于房顫、人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、外周靜脈血栓、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、急性心肌梗死（AMI）等。
二、抗凝藥的作用機(jī)制是什么？
抗凝藥的主要作用環(huán)節(jié)是針對(duì)凝血酶和凝血X因子，凝血酶是引起凝血過程最終共同通路的關(guān)鍵酶，抑制凝血酶的藥物還具有抑制血小板聚集的作用；凝血X因子是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)和外源性凝血系統(tǒng)的交匯點(diǎn)。
根據(jù)作用機(jī)制，抗凝藥主要分為凝血酶直接抑制劑、凝血酶間接抑制劑、維生素K拮抗劑及Xa因子抑制劑。
①凝血酶抑制劑：凝血酶直接抑制劑對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶及游離凝血酶均有抑制作用；凝血酶間接抑制劑僅對(duì)游離凝血酶有抑制作用。
②Xa因子抑制劑：Xa因子是一種維生素K依賴的絲氨酸蛋白酶，占據(jù)凝血瀑布反應(yīng)的中心位置，Xa因子抑制劑對(duì)游離型和結(jié)合型Xa因子及凝血酶原酶復(fù)合物均有強(qiáng)效的抑制作用。與凝血酶直接抑制劑不同的是，Xa因子抑制劑減少凝血酶生成，但不影響已生成凝血酶的酶活性，對(duì)生理性止血功能影響小。
三、抗凝藥有哪些？
①凝血酶直接抑制劑：如達(dá)比加群酯、比伐盧定、阿加曲班、重組水蛭素（來匹盧定）等。
②凝血酶間接抑制劑：如肝素、低分子肝素等。
③維生素K拮抗劑（VKA）：如華法林等。
④Xa因子抑制劑：如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、磺達(dá)肝癸鈉等。
表1 抗凝藥分類
四、抗凝藥有什么區(qū)別？
（1）凝血酶直接抑制劑
達(dá)比加群酯是一種無活性的前體藥，為可逆性非肽類直接凝血酶抑制，口服吸收后在血漿和肝臟經(jīng)酯酶水解完全迅速地轉(zhuǎn)化為具有活性的達(dá)比加群。
表2 凝血酶直接抑制劑
（2）凝血酶間接抑制劑
①肝素（UFH）：可與血清蛋白、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等廣泛結(jié)合，對(duì)凝血酶的抑制作用不完全且不穩(wěn)定，不同個(gè)體差異大，存在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）等副作用。半衰期短，抗凝作用容易逆轉(zhuǎn)，能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最大抗凝效果。
②低分子肝素（LMWH）：具有半衰期長、皮下注射吸收好、生物利用度高、血小板減少發(fā)生率低等特點(diǎn)，一般優(yōu)于普通肝素，嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min）宜用普通肝素，因其不經(jīng)腎臟代謝。
③抗Xa/IIa比值：比值越高，抗凝效果越好，而出血風(fēng)險(xiǎn)越小。
表3 凝血酶間接抑制劑
（3）新型口服抗凝藥（NOAC）
NOAC即達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，通過與凝血酶或Xa因子可逆性結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。優(yōu)點(diǎn)是：①不需像華法林一樣常規(guī)監(jiān)測抗凝強(qiáng)度；②除特殊情況（腎功能不良、高齡，低體重等），一般治療人群不需要調(diào)整劑量；③口服后吸收快，血藥濃度較快達(dá)到峰值并發(fā)揮抗凝作用；④半衰期較短，停藥后抗凝作用消失較快；⑤不受食物影響。
表4 新型口服抗凝藥
五、NOAC漏服、誤服，怎么處理？
（1）漏服
漏服1次NOAC，下次服藥無需采用雙倍劑量。如果使用每天服2次的NOAC，漏服后6 h內(nèi)可補(bǔ)充漏服的劑量。如果已超過6 h，無需補(bǔ)服，按原計(jì)劃服下一次藥。如果采用每天服1次的NOAC，漏服后12 h內(nèi)可補(bǔ)充漏服的劑量，如果已超過12 h，無需補(bǔ)服，按原計(jì)劃服下一次藥。
（2）誤服2倍的劑量
每日1次的可按原計(jì)劃在24 h后繼續(xù)服用原劑量；每日2次的停服當(dāng)日第2次劑量，在24 h后開始按原劑量服用。
六、使用華法林時(shí)，需要注意哪些藥物？
華法林有很強(qiáng)的水溶性，口服易吸收，生物利用度為100%，口服后90 min達(dá)血藥濃度高峰，半衰期為36~42 h，血漿蛋白結(jié)合率為98%~99%，主要由肺、肝、脾和腎中儲(chǔ)積。華法林起效慢，2~3 d后起效，多于連續(xù)服藥4~5 d后達(dá)到最大療效，停藥5~7 d后其抗凝作用才完全消失。
①保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶，均可明顯增強(qiáng)華法林對(duì)凝血酶原時(shí)間（PT）的作用；西咪替丁和奧美拉唑，輕度增強(qiáng)華法林對(duì)PT的作用；胺碘酮可增強(qiáng)華法林的抗凝作用。
②增強(qiáng)肝臟對(duì)華法林清除的藥物有巴比妥、利福平、卡馬西平，可抑制其抗凝作用。
七、使用NOAC時(shí)，需要注意哪些藥物？
所有NOAC在吸收和經(jīng)腎臟清除過程中均與P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)過程有關(guān)，沙班類NOAC在肝臟代謝過程中均不同程度地依賴于細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，阿哌沙班、依度沙班受細(xì)胞色素P4503A4影響較少，達(dá)比加群酯在肝臟的代謝不經(jīng)過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)。
因此，新型口服抗凝藥與P-糖蛋白和細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需注意。
P-糖蛋白與細(xì)胞色素P4503A4強(qiáng)抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等；P-糖蛋白抑制劑和細(xì)胞色素P4503A4弱抑制劑如維拉帕米、奎尼丁、地爾硫革、胺碘酮、決奈達(dá)隆、非洛地平、紅霉素、阿奇霉素等。
維拉帕米平片與達(dá)比加群酯同服，使達(dá)比加群酯的血藥濃度增加180%，但服藥間隔超過2 h則影響不大。
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