華法林（WARFARIN）是香豆素類口服抗凝血藥，其狹窄的抗凝治療窗口和抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥是臨床安全合理地進行抗凝治療的巨大障礙。華法林劑量個體差異大，維生素Ｋ環(huán)氧化物還原酶基因（VKORC1）和細胞素 P4502C9 基因（CYP2C9）在華法林劑量的個體差異中起到關(guān)鍵作用[1]。基因類型不同的患者達到相同的抗凝效果所需華法林劑量在不同個體間相差可達 20 倍。因此，臨床藥師在參與臨床藥物治療中，應(yīng)建議及幫助醫(yī)生對患者個體基因型進行分型檢測，同時綜合考慮影響華法林使用劑量的其他因素，為患者制定個體化的治療方案。
相關(guān)資料
病例1
患者，女，72 歲，因“間斷胸悶、胸痛 10 余年，伴喘氣 2 月”入院，入院診斷：冠狀動脈硬化性心臟病、穩(wěn)定型心絞痛、心功能 3 級，高血壓三級、極高危組，2 型糖尿病，甲亢，房顫。給予華法林抗凝治療，入院第3天患者的華法林的初始使用量為 1.5MG PO QD，第 6 天查凝血國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）結(jié)果為 1.23，并做華法林相關(guān)基因分型檢測，基因分型結(jié)果為：VKORC1-1639 突變純合子型，CYP2C9-1075 野生型。臨床藥師根據(jù)公式[2-3] 計算華法林使用的劑量為每周 15MG（均日劑量 2.1MG·D-1），于是向醫(yī)師建議將華法林使用劑量調(diào)整為單數(shù)日2.25MG，雙數(shù)日 1.5MG（周劑量 13.5MG），醫(yī)生于第7天采納建議。第 13 天查INR值為 2.29，第17天查INR值為 2.63。臨床藥師再次分析可能影響華法林代謝的因素，發(fā)現(xiàn)患者患有甲亢，建議醫(yī)師將華法林使用劑量調(diào)整為星期一、三、五、七使用劑量為 1.5MG，期二、四、六使用劑量為 2.25MG（周劑量 12.75MG），醫(yī)師采納并執(zhí)行，第 24 天復(fù)查 INR 值為 2.1。
病例2
患者，女，60 歲，因“心慌，氣短一周”入院。入院診斷：冠心病、心絞痛、冠狀動脈搭橋術(shù)后、心功能三級、房顫。給予華法林抗凝治療，星期一、二、三、五、六給予華法林 1.5MG PO，星期四、星期日給予華法林 3MG PO，第 ４ 天測 INR 值為 1.67。做華法林使用者的基因分型，計算華法林使用的起始劑量，第7天分析結(jié)果為 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突變雜合子型。臨床藥師根據(jù)公式計算華法林使用的劑量為每周 22MG（平均日劑量 3.1MG·D-1），醫(yī)師采納臨床藥師建議將華法林的使用劑量調(diào)整為 3MG PO QD，第 14 天復(fù)查 INR 值為 1.97，第 25 天復(fù)查 INR 值為 2.16。
病例３
患者，男，79 歲，因“右足四趾破潰、腫痛 10D”入院。入院診斷：2 型糖尿病、糖尿病足，高血壓病 3 級、極高危組，冠心病、心絞痛、心功能 2 級，起搏器植入術(shù)后，外周動脈硬化閉塞癥，雙下肢靜脈血栓形成?；颊呷朐旱?1 天給予華法林 3.75MG PO QD，第 2 天 INR 值為 1.16，第 6 天 INR 值為 1.12。立刻做華法林使用者的基因分型，計算華法林使用的起始劑量，第 9 天分析結(jié)果為 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突變雜合子型。臨床藥師根據(jù)公式計算華法林使用的劑量為每周 23 MG（平均日劑量 3.3MG·D-1），故未改變劑量，第 16 天測 INR 值仍為 1.41。臨床藥師分析發(fā)現(xiàn)患者正在使肝藥酶誘導(dǎo)劑螺內(nèi)酯，因此建議停用螺內(nèi)酯。醫(yī)師采納臨床藥師建議，第 23 天測 INR 值為 2.03。
分析
由以上3個病歷可以看出，同是使用華法林，依據(jù)患者基因類型、年齡、身高、體重、合并藥物等因素計算的華法林使用劑量相差較大。即使是同樣的基因類型，也需要臨床藥師綜合考慮各種影響因素，例如疾病狀態(tài)、并用藥物的干擾。針對華法林的具體使用劑量給出個體化用藥建議。CYP2C9＊1、CYP2C9＊2 、CYP2C9＊3 、CYP2C9＊4 、CYP2C9＊5 中對于華法林劑量有重要影響的是＊2 和＊3 型突變（在亞洲人群中主要是CYP2C9*3突變），基因突變改變酶結(jié)構(gòu)，酶活性降低，代謝華法林能力減弱，所需華法林劑量明顯降低；VKORC1 基因上 1639 位點G到A的突變導(dǎo)致較低劑量的華法林就能發(fā)揮較強的抗凝效果。
病歷1中患者 VKORC1-1639 突變純和型，CYP2C9-1075 野生型，代入公式計算[2]得出患者使用劑量為每周 15MG。醫(yī)師采用了臨床藥師推薦的給藥方案后，患者 INR 值仍未達標(biāo)。臨床藥師又分析了可能影響華法林抗凝作用的其他因素，由于甲亢患者的 T3、T4 水平比普通人高，甲狀腺素的增多可能促進華法林與受體的結(jié)合，從而使INR值增高。因此臨床藥師又給予減量的提議，將華法林的使用周期時間內(nèi)劑量進行修改，結(jié)果很快達到了治療要求。
病例2中患者為 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突變雜合型，臨床藥師計算出患者使用華法林的劑量為每周 22MG，醫(yī)師參照此方案給藥后，很快將華法林的劑量調(diào)整到治療所需劑量。
病例3與病例2中患者基因型一樣，按公式計算出華法林使用劑量為每周 23MG，但是當(dāng)醫(yī)師按此方案給藥時，INR值并沒有達到理想的治療要求。臨床藥師分析了患者正在使用的藥物，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯為肝藥的誘導(dǎo)劑，對華法林的代謝可能產(chǎn)生影響。同時螺內(nèi)酯可誘導(dǎo)凝血因子生成，降低抗凝效果?；颊弋?dāng)時心功能也改善，利尿劑正在減量，因此建議停用螺酯，同時監(jiān)測血鉀濃度?；颊呷朐?23D 后測 INR 值，華法林的用量水平達到治療要求。
討論
基因多態(tài)性對華法林抗凝療效的影響是目前華法林治療研究的熱點之一，有兩方面的因素在很大程度上影響著患者華法林的劑量需求：一是非基因因素，包括年齡、身高、體質(zhì)量、疾病狀態(tài)及合并用藥情況等；二是基因因素，尤其是 VKORC1 和 CYP2C9 的多態(tài)性。上述因素的影響，導(dǎo)致了華法林的體差異較大，給予相同劑量后，患者的反應(yīng)不同。計算時應(yīng)先檢測出患者的基因型，然后根據(jù)基因型及患者的年齡、身高、體質(zhì)量、合并藥物等因素綜合計算，得出的值才更接近真實值。
研究基因多態(tài)性與華法林劑量需求的關(guān)系，有助于指導(dǎo)華法林的臨床應(yīng)用，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。幫助醫(yī)師制定個體化的給藥方案，從而使臨床用藥更具針對性、高效性和安全性，以真正實現(xiàn)量體裁衣式給藥的個體化治的。
華法林（WARFARIN）是香豆素類口服抗凝血藥，其狹窄的抗凝治療窗口和抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥是臨床安全合理地進行抗凝治療的巨大障礙。華法林劑量個體差異大，維生素Ｋ環(huán)氧化物還原酶基因（VKORC1）和細胞素 P4502C9 基因（CYP2C9）在華法林劑量的個體差異中起到關(guān)鍵作用[1]?；蝾愋筒煌幕颊哌_到相同的抗凝效果所需華法林劑量在不同個體間相差可達 20 倍。因此，臨床藥師在參與臨床藥物治療中，應(yīng)建議及幫助醫(yī)生對患者個體基因型進行分型檢測，同時綜合考慮影響華法林使用劑量的其他因素，為患者制定個體化的治療方案。
相關(guān)資料
病例1
患者，女，72 歲，因“間斷胸悶、胸痛 10 余年，伴喘氣 2 月”入院，入院診斷：冠狀動脈硬化性心臟病、穩(wěn)定型心絞痛、心功能 3 級，高血壓三級、極高危組，2 型糖尿病，甲亢，房顫。給予華法林抗凝治療，入院第3天患者的華法林的初始使用量為 1.5MG PO QD，第 6 天查凝血國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）結(jié)果為 1.23，并做華法林相關(guān)基因分型檢測，基因分型結(jié)果為：VKORC1-1639 突變純合子型，CYP2C9-1075 野生型。臨床藥師根據(jù)公式[2-3] 計算華法林使用的劑量為每周 15MG（均日劑量 2.1MG·D-1），于是向醫(yī)師建議將華法林使用劑量調(diào)整為單數(shù)日2.25MG，雙數(shù)日 1.5MG（周劑量 13.5MG），醫(yī)生于第7天采納建議。第 13 天查INR值為 2.29，第17天查INR值為 2.63。臨床藥師再次分析可能影響華法林代謝的因素，發(fā)現(xiàn)患者患有甲亢，建議醫(yī)師將華法林使用劑量調(diào)整為星期一、三、五、七使用劑量為 1.5MG，期二、四、六使用劑量為 2.25MG（周劑量 12.75MG），醫(yī)師采納并執(zhí)行，第 24 天復(fù)查 INR 值為 2.1。
病例2
患者，女，60 歲，因“心慌，氣短一周”入院。入院診斷：冠心病、心絞痛、冠狀動脈搭橋術(shù)后、心功能三級、房顫。給予華法林抗凝治療，星期一、二、三、五、六給予華法林 1.5MG PO，星期四、星期日給予華法林 3MG PO，第 ４ 天測 INR 值為 1.67。做華法林使用者的基因分型，計算華法林使用的起始劑量，第7天分析結(jié)果為 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突變雜合子型。臨床藥師根據(jù)公式計算華法林使用的劑量為每周 22MG（平均日劑量 3.1MG·D-1），醫(yī)師采納臨床藥師建議將華法林的使用劑量調(diào)整為 3MG PO QD，第 14 天復(fù)查 INR 值為 1.97，第 25 天復(fù)查 INR 值為 2.16。
病例３
患者，男，79 歲，因“右足四趾破潰、腫痛 10D”入院。入院診斷：2 型糖尿病、糖尿病足，高血壓病 3 級、極高危組，冠心病、心絞痛、心功能 2 級，起搏器植入術(shù)后，外周動脈硬化閉塞癥，雙下肢靜脈血栓形成?；颊呷朐旱?1 天給予華法林 3.75MG PO QD，第 2 天 INR 值為 1.16，第 6 天 INR 值為 1.12。立刻做華法林使用者的基因分型，計算華法林使用的起始劑量，第 9 天分析結(jié)果為 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突變雜合子型。臨床藥師根據(jù)公式計算華法林使用的劑量為每周 23 MG（平均日劑量 3.3MG·D-1），故未改變劑量，第 16 天測 INR 值仍為 1.41。臨床藥師分析發(fā)現(xiàn)患者正在使肝藥酶誘導(dǎo)劑螺內(nèi)酯，因此建議停用螺內(nèi)酯。醫(yī)師采納臨床藥師建議，第 23 天測 INR 值為 2.03。
分析
由以上3個病歷可以看出，同是使用華法林，依據(jù)患者基因類型、年齡、身高、體重、合并藥物等因素計算的華法林使用劑量相差較大。即使是同樣的基因類型，也需要臨床藥師綜合考慮各種影響因素，例如疾病狀態(tài)、并用藥物的干擾。針對華法林的具體使用劑量給出個體化用藥建議。CYP2C9＊1、CYP2C9＊2 、CYP2C9＊3 、CYP2C9＊4 、CYP2C9＊5 中對于華法林劑量有重要影響的是＊2 和＊3 型突變（在亞洲人群中主要是CYP2C9*3突變），基因突變改變酶結(jié)構(gòu)，酶活性降低，代謝華法林能力減弱，所需華法林劑量明顯降低；VKORC1 基因上 1639 位點G到A的突變導(dǎo)致較低劑量的華法林就能發(fā)揮較強的抗凝效果。
病歷1中患者 VKORC1-1639 突變純和型，CYP2C9-1075 野生型，代入公式計算[2]得出患者使用劑量為每周 15MG。醫(yī)師采用了臨床藥師推薦的給藥方案后，患者 INR 值仍未達標(biāo)。臨床藥師又分析了可能影響華法林抗凝作用的其他因素，由于甲亢患者的 T3、T4 水平比普通人高，甲狀腺素的增多可能促進華法林與受體的結(jié)合，從而使INR值增高。因此臨床藥師又給予減量的提議，將華法林的使用周期時間內(nèi)劑量進行修改，結(jié)果很快達到了治療要求。
病例2中患者為 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突變雜合型，臨床藥師計算出患者使用華法林的劑量為每周 22MG，醫(yī)師參照此方案給藥后，很快將華法林的劑量調(diào)整到治療所需劑量。
病例3與病例2中患者基因型一樣，按公式計算出華法林使用劑量為每周 23MG，但是當(dāng)醫(yī)師按此方案給藥時，INR值并沒有達到理想的治療要求。臨床藥師分析了患者正在使用的藥物，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯為肝藥的誘導(dǎo)劑，對華法林的代謝可能產(chǎn)生影響。同時螺內(nèi)酯可誘導(dǎo)凝血因子生成，降低抗凝效果?；颊弋?dāng)時心功能也改善，利尿劑正在減量，因此建議停用螺酯，同時監(jiān)測血鉀濃度?；颊呷朐?23D 后測 INR 值，華法林的用量水平達到治療要求。
討論
基因多態(tài)性對華法林抗凝療效的影響是目前華法林治療研究的熱點之一，有兩方面的因素在很大程度上影響著患者華法林的劑量需求：一是非基因因素，包括年齡、身高、體質(zhì)量、疾病狀態(tài)及合并用藥情況等；二是基因因素，尤其是 VKORC1 和 CYP2C9 的多態(tài)性。上述因素的影響，導(dǎo)致了華法林的體差異較大，給予相同劑量后，患者的反應(yīng)不同。計算時應(yīng)先檢測出患者的基因型，然后根據(jù)基因型及患者的年齡、身高、體質(zhì)量、合并藥物等因素綜合計算，得出的值才更接近真實值。
研究基因多態(tài)性與華法林劑量需求的關(guān)系，有助于指導(dǎo)華法林的臨床應(yīng)用，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。幫助醫(yī)師制定個體化的給藥方案，從而使臨床用藥更具針對性、高效性和安全性，以真正實現(xiàn)量體裁衣式給藥的個體化治的。
