臨床案例
01
患者李女士，80歲，因冠心病、心律失常、房顫、高血壓等癥狀入院。按醫(yī)生處方，連續(xù)服用辛伐他汀、阿司匹林、氨氯地平等藥物。治療十天后，出現(xiàn)全身肌肉酸痛伴乏力，尿液呈深棕色，并伴隨有雙腎區(qū)叩擊疼痛，下肢水腫等癥狀。生化檢測結(jié)果：CK值＞2258U/L；臨床核實(shí)確診為橫紋肌溶解癥；基因檢測提示：他汀用藥毒副作用強(qiáng)，發(fā)生疾病風(fēng)險(xiǎn)高。后續(xù)措施及效果：停用辛伐他汀，給予利尿、堿化尿液和止痛等處理，7日后患者癥狀消失。
02
患者李先生，年齡42歲，體型微胖，血脂異常。曾服用降脂藥阿托伐他汀鈣片，但是用藥后發(fā)生明顯肌肉疼痛，肌酸激酶高達(dá)1120U/L（正常范圍50-310U/L），無奈只好停藥，但是低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯均很高。通過他汀相關(guān)的基因檢測發(fā)現(xiàn)李先生的基因型為SLCO1B1*5/*5、ApoE E3/E4。李先生服用他汀發(fā)生肌痛不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)為高度、療效較差。精準(zhǔn)用藥專家門診綜合分析認(rèn)為，李先生不適合服用他汀，將他的降脂藥調(diào)整為依折麥布每次10mg，每日一次，非諾貝特每次200mg，每日一次。
△李先生的生化指標(biāo)檢測結(jié)果
上述兩個(gè)案例中患者都服用了降血脂他汀類藥物，出現(xiàn)了不同程度的用藥毒副作用，如肌肉疼痛，肌酸激酶（CK）升高等。經(jīng)他汀用藥基因檢測后發(fā)現(xiàn)均為SLCO1B1和ApoE基因型突變，表現(xiàn)服用他汀發(fā)生肌肉不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)為高度、療效較差。
他汀藥物
隨著國民生活質(zhì)量的逐步提高，血脂異常人群的比例也逐漸增加，所伴隨的心腦血管疾病已成為危害我國民眾健康的首要疾病。在多種多樣的降脂藥物中，他汀類作為最主流的降脂藥物，近60%以上患者均使用他汀藥物進(jìn)行血脂控制。
他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，因有降膽固醇的功效而被許多人廣泛用于治療心血管疾病。他汀類藥物的副作用主要是肝酶增高和橫紋肌溶解，橫紋肌溶解為肌病的嚴(yán)重階段，可會(huì)引起腎功能衰竭。另外還可能引起消化道的不適，大多數(shù)的冠心病患者可能需要終身服用他汀類藥物。
他汀類藥物反應(yīng)與基因
研究表明，肌酸激酶升高、肌肉疼痛是他汀常見的不良反應(yīng)之一，可能與SLCO1B1基因型有關(guān)。若服用阿托伐他汀鈣片后血脂仍舊很高，可能與決定他汀療效的ApoE基因型有關(guān)。
SLCO1B1基因檢測與肌毒性
SLCO1B1基因參與編碼肝臟細(xì)胞表面攝取他汀類藥物的載體即OATP1B1，OATP1B1在肝臟細(xì)胞基地外側(cè)膜表達(dá)，調(diào)節(jié)他汀類藥物從門靜脈血液中進(jìn)入肝臟細(xì)胞內(nèi)。如他汀類藥物在血液中含量升高，則有引發(fā)患者獲肌病的風(fēng)險(xiǎn)。 全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因多態(tài)性是他汀類藥物主要不良反應(yīng)“橫紋肌溶解癥”的獨(dú)立決定因子，該突變基因攜帶者相比未突變者發(fā)生肌毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加約20倍。服用他汀類藥物前對SLCO1B1基因進(jìn)行檢測對肌毒性的預(yù)測和預(yù)防具有重要意義。
ApoE基因檢測與他汀療效
載脂蛋白E（ApoE）參與機(jī)體的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)，是影響機(jī)體血脂水平的重要內(nèi)在因素，被認(rèn)為是高脂蛋白血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的易感候選基因。人類ApoE基因突變會(huì)形成三種單倍型：ApoE4、ApoE3、ApoE2。文獻(xiàn)報(bào)道，ApoE4攜帶者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)升高40%，且他汀類藥物對ApoE4攜帶者療效不佳或無療效，對ApoE2攜帶者的降脂作用最強(qiáng)。服用他汀類藥物前對ApoE基因進(jìn)行檢測可科學(xué)、有效評估用藥后療效。
他汀類基因檢測的意義
他汀類藥物是臨床使用最為廣泛的降脂藥，對抑制心腦血管疾病也有顯著作用，但其療效具有明顯的個(gè)體差異，在部分人群中，他汀類藥物會(huì)引起肌肉毒性，嚴(yán)重者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥。SLCO1B1 基因是 他汀類藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素，突變型 SLCO1B1 基因可引起肝臟攝取他汀類藥物能力降低，引 起血藥濃度上升，增加橫紋肌溶解癥或肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。ApoE 基因是高脂蛋白血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的易感候選基因，突變型 ApoE 基因會(huì)影響他汀類藥物療效。 SLCO1B1 和 ApoE 基因多態(tài)性檢測可預(yù)先判斷患者對他汀類藥物的代謝速率類型和藥物敏感程度， 輔助臨床合理調(diào)整用藥劑量，降低藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。
