精準(zhǔn)醫(yī)療是指直接針對(duì)疾病主因的精確缺陷（precise defect）來抑制功能紊亂，甚至是恢復(fù)正常功能。能夠了解疾病主因的精確缺陷主要得益于基因技術(shù)和蛋白質(zhì)生物化學(xué)技術(shù)。“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”的4個(gè)要素分別為精確、準(zhǔn)時(shí)、共享和個(gè)體化。國內(nèi)外感染病、肝病及婦產(chǎn)科學(xué)界應(yīng)用乙型肝炎病毒（HBV）感染最新流行病學(xué)、基因檢測(cè)和循證醫(yī)學(xué)的研究成果，開展了基于“精準(zhǔn)醫(yī)療”理念的HBV母嬰傳播阻斷技術(shù)研究，使HBV母嬰傳播阻斷的成功率得到有效提高。
HBV 載量及基因型與母嬰傳播的關(guān)系
HBV基礎(chǔ)研究的進(jìn)步如HBV DNA準(zhǔn)確檢測(cè)、HBV基因型檢測(cè)、HBsAg定量檢測(cè)和HBeAg定量檢測(cè)等推動(dòng)了HBV母嬰傳播阻斷技術(shù)的進(jìn)步。已有研究證實(shí)，HBeAg滴度、HBsAg滴度及HBV DNA載量是影響HBV母嬰傳播的主要因素，降低以上指標(biāo)的水平可降低母嬰傳播的發(fā)生率。短期內(nèi)降低HBeAg和HBsAg水平較困難，長期等待HBeAg和HBsAg下降到理想水平對(duì)生育期女性來說是不現(xiàn)實(shí)的，而通過抗病毒治療降低HBV DNA載量是當(dāng)前能夠?qū)崿F(xiàn)的。
HBV基因型與HBV母嬰傳播的關(guān)系是HBV感染母嬰傳播精準(zhǔn)防控的又一熱點(diǎn)?；A(chǔ)研究已證明，HBV有8種基因型（基因型A～H）。中國大陸HBV基因型為A～D，國內(nèi)現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)B型和C型研究較多，對(duì)A型和D型研究較少。現(xiàn)有研究已證實(shí)，與B基因型相比，C基因型更易發(fā)生肝纖維化，且易通過肝炎后肝纖維化途徑發(fā)展至LC和HCC；在治療反應(yīng)上C型與B型也有所不同，B型HBV在急性肝炎中的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高，由于HBV感染發(fā)生急性肝炎的幾率非常低，臨床上這種影響幾乎可以忽略。從母嬰傳播的角度看，C基因型與B基因型相比有較高的母嬰傳播率和水平傳播率以及較低的免疫清除率。從預(yù)防HBV母嬰傳播的角度看，需要特別關(guān)注C基因型HBV感染問題；從長遠(yuǎn)防治HBV感染導(dǎo)致的終末期肝?。‥SLD）角度看，也需重點(diǎn)關(guān)注C基因型。
標(biāo)準(zhǔn)母嬰傳播阻斷技術(shù)基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，向新生兒提供免疫預(yù)防是阻止母嬰垂直傳播的極好方式，《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》將乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBIG）注射作為標(biāo)準(zhǔn)的免疫預(yù)防方法。臨床應(yīng)用該技術(shù)時(shí)應(yīng)注意“盡早”是成功與否的關(guān)鍵，同時(shí)要注意早產(chǎn)兒和低體重兒等特殊嬰兒的母嬰傳播阻斷問題。在此基礎(chǔ)上，要進(jìn)一步提高HBV母嬰傳播阻斷成功率就必須根據(jù)臨床需要開展基于HBV宮內(nèi)感染的母嬰傳播阻斷技術(shù)。
基于HBV 宮內(nèi)感染的抗病毒治療
循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)，通過乙肝疫苗聯(lián)合HBIG注射阻斷失敗的病例主要與HBV宮內(nèi)感染有關(guān)，發(fā)生機(jī)制與HBV通過胎盤、生殖細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞感染胎兒有關(guān)。隨著HBV DNA水平的升高，HBV母嬰傳播發(fā)生率升高，可能會(huì)導(dǎo)致HBV防治免疫失效。HBV母嬰傳播率與HBsAg滴度和HBeAg滴度有關(guān)。有研究證實(shí)，母體HBV DNA ＞ 10^8拷貝/ml與免疫失效相關(guān)。根據(jù)相關(guān)研究成果形成的基于HBV宮內(nèi)感染的抗病毒“精準(zhǔn)醫(yī)療”方案中，能夠選擇的藥物是妊娠B類藥物如替比夫定、替諾福韋。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）將LAM升級(jí)為妊娠B級(jí)的藥物，我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》也將其與LdT和TDF一起列為宮內(nèi)感染抗病毒B類藥物。“精準(zhǔn)”一方面是指在使用時(shí)間上的“精準(zhǔn)”方案，另一方面是指對(duì)于圍生期全程抗病毒治療患者需要關(guān)注HBV耐藥問題。
1.圍生期全程抗病毒治療方案
妊娠合并HBV感染對(duì)妊娠和分娩結(jié)局均有不良影響，且在肝功能異常時(shí)影響更為顯著。孕期肝功能異常與妊娠并發(fā)癥及圍生兒關(guān)系密切，肝功能損害程度越重對(duì)母嬰生命造成的威脅越大，加強(qiáng)孕期肝功能的檢測(cè)并積極治療能夠有效減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生及對(duì)圍生兒的影響。圍生期全程抗病毒治療方案主要應(yīng)用于懷孕前通過各種治療手段未能達(dá)到安全停藥的CHB患者，對(duì)這類患者特別要注意耐藥問題。本科室在臨床上全程使用替比夫定抗病毒治療，母嬰傳播阻斷成功率為100%，且未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。根據(jù)臨床需要以及耐藥位點(diǎn)檢測(cè)，LdT、LAM和TDF都可在臨床選擇使用，以保證妊娠期肝功能穩(wěn)定和對(duì)HBV的有效抑制，治療前需簽署知情同意書。
2.妊娠期根據(jù)肝功能和病毒載量選擇抗病毒的治療時(shí)機(jī)
目前，研究人員認(rèn)為HBV感染和早產(chǎn)、妊娠高血壓綜合征、胎兒窘迫、新生兒窒息和產(chǎn)后出血等妊娠不良事件有因果關(guān)系。妊娠期間易出現(xiàn)肝功能惡化或衰竭的患者需隨時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，并且根據(jù)臨床需要輔以其他相關(guān)治療。對(duì)HBeAg陽性、HBV DNA ≥ 2×10^6拷貝/ml且肝功能正常的HBV感染者，TDF治療可顯著降低母嬰傳播的發(fā)生率，此類病例常選擇在孕28周以后進(jìn)行抗病毒治療，也可根據(jù)患者的需求和臨床經(jīng)驗(yàn)，將抗病毒時(shí)間提前；對(duì)于HBV DNA ＞ 10^8拷貝/ml的孕婦，需將抗病毒時(shí)間提前至28周以前以保證對(duì)病毒的持續(xù)抑制。相比于TDF，替比夫定抗病毒的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更充分，只要無耐藥，在妊娠的各個(gè)時(shí)期均可有效降低HBV DNA水平，有利于阻斷HBV母嬰傳播。因此，HBV感染但肝功能正常的孕婦可在妊娠期根據(jù)病毒載量、有無耐藥、肝功能以及患者需求等選擇抗病毒藥物，實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療，保證HBV感染母嬰傳播阻斷的成功。
3.抗病毒治療的安全性
藥物治療的不良反應(yīng)一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，HBV感染者的抗病毒治療也不例外，特別是HBV感染孕婦，由于藥物可能影響胎兒的生長發(fā)育，應(yīng)更加受到關(guān)注。我國是受HBV感染影響最大的國家，而母嬰傳播又是我國HBV感染的主要途徑，研究人員通過對(duì)孕婦的肌酐、肌酐激酶、ALT、AST和HBV DNA水平以及嬰兒體重、Apgar評(píng)分、行為神經(jīng)評(píng)分、生長發(fā)育指標(biāo)和智能發(fā)育商等進(jìn)行觀察，未發(fā)現(xiàn)抗病毒治療的不良反應(yīng)。值得關(guān)注的是，產(chǎn)后停藥過早可能增加ALT升高的風(fēng)險(xiǎn)，因此主張?jiān)诜置浜?個(gè)月進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，以實(shí)現(xiàn)安全停藥。
展望
隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)步，在標(biāo)準(zhǔn)母嬰傳播阻斷技術(shù)的基礎(chǔ)上衍生了基于HBV宮內(nèi)感染的抗病毒治療，提高了HBV感染母嬰傳播阻斷的效果。隨著HBV基礎(chǔ)研究的進(jìn)展和推廣，在HBV基因型、耐藥位點(diǎn)、HBV DNA與HBV母嬰傳播阻斷相關(guān)性等領(lǐng)域取得了進(jìn)步，衍生出基于HBV DNA、HBV基因型、HBV耐藥篩查和肝功能變化的HBV母嬰傳播精準(zhǔn)阻斷技術(shù)。未來HBV母嬰傳播阻斷將在目前阻斷的盲點(diǎn)如生殖細(xì)胞HBV傳播、HBV感染與母嬰免疫間的關(guān)系等方面開展研究，力爭(zhēng)進(jìn)一步提高阻斷成功率。
來源：雷雨,劉園園,劉龍,等.基于“精準(zhǔn)醫(yī)療”理念的HBV母嬰傳播阻斷[J/CD].中國肝臟病雜志(電子版),2017,9(3):22-25.
