丙戊酸（VPA）是一類常用的中樞神經系統(tǒng)藥物，針對雙相障礙及癲癇的療效確鑿，且總體耐受性較好，在主流指南及臨床實踐中擁有重要的地位。然而，長期使用VPA時是否需要定期監(jiān)測實驗室指標，目前尚存爭議，主流指南的建議也不盡相同；大部分指南建議開展監(jiān)測，但強度不一致。
之所以推薦監(jiān)測實驗室指標，一個原因在于對VPA肝毒性的顧慮。研究顯示，VPA的肝毒性主要包括兩種類型，一類是劑量依賴性的肝酶升高，通常無主觀癥狀，劑量調整后即可緩解；另一類相當罕見，發(fā)生率約為1/20,000-49,000，與VPA血藥濃度無關，但若發(fā)生則較為嚴重。此外，部分使用VPA的患者還可能出現(xiàn)全血細胞計數(shù)（FBC）的異常，以及低鈉血癥等。
盡管很多指南建議監(jiān)測，但在臨床實踐中，真正長期監(jiān)測實驗室指標的患者很少。對于醫(yī)生而言，長期用藥的“老病號”對藥物的耐受性良好，反復監(jiān)測意義不大，屬于資源浪費；對于患者而言，抽血絕不是一件令人開心的事情，除了遭罪、誤工和花錢外，定期監(jiān)測還在不時提醒著自己是一個病人。
研究簡介
對于使用VPA超過兩年的患者，是否有必要每年監(jiān)測實驗室指標，尤其是肝酶、電解質及FBC？為澄清這一課題，來自荷蘭的一組研究者開展了一項系統(tǒng)綜述，對EBMR、MEDLINE及EMBASE數(shù)據庫進行了系統(tǒng)的檢索，并最終納入了108項研究。主要發(fā)現(xiàn)如下：
一、肝酶
由于大部分研究受試者及時長有限，這些研究并未提供明確的肝毒性流行病學數(shù)據。一些個案報告描述了VPA治療后不久發(fā)生的嚴重的肝毒性事件，所有患者的癥狀表現(xiàn)高度類似，如黃疸、疲乏、惡心、嘔吐、驚厥頻率升高及腹痛等，這些患者可能均屬于上文所述的第二類肝毒性患者。這種特發(fā)性的肝毒性往往出現(xiàn)于治療最初幾個月內，可能危及生命。
盡管VPA肝毒性的后果可能相當嚴重，但常規(guī)實驗室檢查似乎無法預防此類現(xiàn)象的發(fā)生。事實上，實驗室檢查經常“抓不到”這種情況，一些患者的肝毒性事件發(fā)生在兩次監(jiān)測之間。一些患者的肝酶可能突然升高，出現(xiàn)明顯的肝毒性前似乎缺少一個無癥狀期。
因此，針對VPA的肝毒性，患者宣教比實驗室檢查更重要，及時發(fā)現(xiàn)肝毒性相關的征象，對于改善轉歸意義更大。一項針對16名死于肝衰竭的患兒的回顧性分析顯示，所有患兒在死亡之前均出現(xiàn)了顯著的肝毒性征象，但只有3人在癥狀出現(xiàn)前的實驗室檢查中出現(xiàn)指標的異常。
二、電解質
無明確證據顯示VPA與血鈣、血鉀及血鈉水平異常相關。盡管有一些個案報告顯示，VPA與高鉀血癥相關，但病例數(shù)量極少，且缺乏研究證據的支持。
一些研究及個案報告顯示，治療第一年內，VPA與低蛋白血癥似乎存在某些關聯(lián)。例如有一項研究顯示，6個月的VPA治療后，患者的白蛋白水平出現(xiàn)不具有臨床意義的下降；12及24個月后，上述現(xiàn)象消失。
三、全血細胞計數(shù)
數(shù)項研究顯示，VPA與血小板減少相關，這一現(xiàn)象與患者的年齡、性別及VPA血藥濃度相關。來自個案報告的證據顯示，血小板減少開始于治療的最初三個月內，其他血常規(guī)異常，如白細胞減少、中性粒細胞減少及全血細胞減少等也幾乎全部出現(xiàn)于治療的第一年內。
結論與建議
基于對既往文獻的回顧，研究者認為，VPA治療的副作用多發(fā)生于治療的第一年內；對于部分副作用，實驗室監(jiān)測的效果并不理想。
因此，長期使用VPA治療者可能無需常規(guī)監(jiān)測實驗室指標。對于非復雜個案，使用VPA治療滿兩年后，每年常規(guī)的實驗室監(jiān)測或許可以停止。只有在調整劑量、聯(lián)用藥物發(fā)生調整或存在顯著共病時，患者可能需要視具體情況監(jiān)測實驗室指標。鼓勵患者警惕肝毒性的跡象比實驗室檢查更有效。
信源：Meijboom RW, Grootens KP. Dispensability of Annual Laboratory Follow-Up After More than 2 Years of Valproic Acid Use: A Systematic Review. CNS Drugs. 2017 Nov;31(11):939-957. doi: 10.1007/s40263-017-0479-z.
