1959年，在尋找三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）的過程中，Wander實驗室發(fā)現(xiàn)了一種具有神經(jīng)阻滯效應(yīng)的三環(huán)類藥物，即氯氮平。1975年，芬蘭出現(xiàn)了8例氯氮平相關(guān)粒細胞缺乏癥死亡病例，氯氮平隨即成為眾矢之的。其制造商Sandoz公司對氯氮平進行了撤市，并終止了所有的氯氮平臨床試驗計劃。芬蘭事件引發(fā)了人們對氯氮平等抗精神病藥相關(guān)血液病的關(guān)注，以及對粒細胞缺乏癥的早期識別。
然而，通過各種管理及干預(yù)手段，氯氮平相關(guān)中性粒細胞缺乏似乎并沒有那么可怕。為了增加氯氮平的合理應(yīng)用，2015年，美國食品及藥物管理局（FDA）修改了停用氯氮平的標準：中性粒細胞計數(shù)（ANCs）的停藥閾值由1500下調(diào)至1000，并刪除了白細胞計數(shù)（WBCs）的標準。日前，美國的一組研究者使用了來自退伍軍人綜合醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)網(wǎng)絡(luò)7（VISN 7）的數(shù)據(jù)，旨在探討這一政策對臨床工作的影響。本項研究于7月18日在線發(fā)表于J Clin Psychiatry。
研究簡介
簡言之，該隊列納入了來自VISN 7數(shù)據(jù)庫的14,620名精神分裂癥患者，其中246人（1.7%）接受了氯氮平治療。研究者探討了這些患者在啟動氯氮平治療1年內(nèi)出現(xiàn)血液學(xué)事件的比例?；谂f標準，血液學(xué)事件包括ANCs＜1,500/μL或WBCs＜3,000/μ；基于新標準，血液學(xué)事件僅包括ANCs＜1,000/μL，而中性粒細胞缺乏的標準為ANCs<500 μL。研究者對兩種標準下血液學(xué)事件的發(fā)生率進行了比較。
研究結(jié)果
1999-2012年的13年間，246名使用氯氮平的患者共使用了509,562天（1,396年）的氯氮平。這些患者無一出現(xiàn)中性粒細胞缺乏。
246名患者中，有160人在研究期內(nèi)啟動了氯氮平治療?；谂f標準，這些患者中有5人（3.1%）滿足停用氯氮平的標準，共出現(xiàn)了7次。這5名患者均為男性，平均年齡45.8歲，平均劑量375mg/d，啟動氯氮平治療至出現(xiàn)血液學(xué)事件的平均時間為146天（34-335天）；3人在出現(xiàn)血液學(xué)事件后重新使用了氯氮平。
而基于新標準，僅有1人（0.6%）滿足停藥標準，僅出現(xiàn)了一次。該患者52歲，黑人，無軀體共病，氯氮平劑量為600mg。
基于新（右）舊（左）標準，使用氯氮平前后發(fā)生血液學(xué)事件的比例
（Sultan RS, et al. 2016）
另如上圖，基于舊標準，患者在使用氯氮平前后出現(xiàn)血液學(xué)事件的比例相仿。
討論
使用氯氮平的患者可能出現(xiàn)輕中度的中性粒細胞減少，一般呈一過性及良性病程。然而，由于害怕中性粒細胞減少可能發(fā)展為中性粒細胞缺乏，一旦出現(xiàn)減少，醫(yī)生常常會直接選擇停藥。FDA此次對停藥閾值的修改可能有助于在不損害患者健康的情況下減少不必要的停藥。
研究發(fā)現(xiàn)，使用氯氮平前后，患者出現(xiàn)血液學(xué)事件的風險相仿。事實上，在使用氯氮平之前，患者很可能已經(jīng)使用了其他抗精神病藥；而有證據(jù)顯示，盡管氯氮平導(dǎo)致中性粒細胞減少的風險“名聲在外”，但該藥在這一風險上與其他第二代抗精神病藥并無統(tǒng)計學(xué)意義上的差異。另外，一項綜述顯示，有125種藥物確定或很可能與中性粒細胞缺乏存在因果關(guān)系；盡管其中有些藥物也要求監(jiān)測血常規(guī)，但只有氯氮平設(shè)立了專門的監(jiān)測系統(tǒng)。
本項研究再次顯示，氯氮平相關(guān)中性粒細胞缺乏是一個超低概率的事件；而相比于難治性精神分裂癥的潛在比例（30%），氯氮平的使用率仍很低（1.7%）。FDA此次針對停藥標準的修改與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)證據(jù)相吻合，可能有助于減輕醫(yī)患在使用氯氮平時的負擔，讓更多患者有機會接受到這一治療。然而，這一修改的安全性仍有待日后研究進一步驗證。
文獻索引：Sultan RS, et al. Evaluating the Effect of the Changes in FDA Guidelines for Clozapine Monitoring. J Clin Psychiatry 2017. 10.4088/JCP.16m11152
