布南色林（blonanserin）是一種非典型抗精神病藥物，臨床主要用于治療精神分裂癥。由日本住友制藥株式會社研發(fā)，2008年4月首次在日本上市，在中國已完成Ⅲ期臨床試驗，并于今年2月獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準，即將上市。本文對布南色林的藥理學(xué)、臨床療效以及安全性數(shù)據(jù)進行綜述。
藥理作用
布南色林化學(xué)名為2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶。體外放射性配體受體結(jié)合研究的數(shù)據(jù)表明，布南色林對于多巴胺 D2，D3及5-HT2A受體亞型具有高度親和性[1]。布南色林對D2受體的親和力是氟哌啶醇的20倍，是利培酮的94倍；與大部分其他非典型抗精神病藥物（包括利培酮）相反，布南色林對于D2受體的親和力比對于5-HT2A的高6倍。
布南色林在體外對于所有其他神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括5-HT2C、α1、H1、M1等受體，均表現(xiàn)出低或極低的親和力。因此，布南色林發(fā)生相應(yīng)受體阻斷所致的不良反應(yīng)，如直立性低血壓、過度鎮(zhèn)靜、體重增加、代謝異常和外周抗膽堿能等的風(fēng)險較低。布南色林對5-HT6受體親和力相對較高，可能對于認知功能有改善[2]。其對多巴胺、5-HT和去甲腎上腺素神經(jīng)元再攝取抑制作用弱[3]。
在健康白種人志愿者中的正電子發(fā)射斷層掃描表明，服用常規(guī)臨床劑量后，布南色林的紋狀體D2受體占有率相對較高，大約為80%[4]?？赡苁遣寄仙趾推渌咕癫∷幬锇l(fā)生椎體外系副反應(yīng)的原因。
藥代動力學(xué)
健康志愿者口服布南色林吸收很快，達到血漿濃度峰值的中位時間不到2小時[5]。健康志愿者接受4mg/日布南色林片劑5天達到穩(wěn)態(tài)，精分患者給藥1-2小時后的血漿濃度呈劑量依賴性增加。相比單次給藥布南色林片劑2mg,，重復(fù)給藥2mg（每日2次）并未見明顯的布南色林累積（約1.4倍），代謝物的累積也不顯著[6]。相比空腹狀態(tài)，在餐后狀態(tài)下，單劑量給藥布南色林后的系統(tǒng)暴露量(Cmax和AUC0-12h)增加，Tmax也顯著延長[5][6]。
體外實驗顯示，布南色林與血漿蛋白高度結(jié)合(≥99.7%)，其中絕大部分與白蛋白結(jié)合[6]。布南色林的血藥濃度與給藥劑量顯著相關(guān)（P<0.01）[7]。
布南色林代謝廣泛，主要通過細胞色素P450代謝。其主要代謝產(chǎn)物為N-去乙基化布南色林、7-羥基化布南色林及8-羥基化布南色林。其中， N-去乙基化布南色林在體外實驗中顯示與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合的親和力最高，但在動物實驗中其藥理學(xué)活性比布南色林低數(shù)倍[5][6]。
布南色林的消除主要通過尿液（59％）和糞便（30％）排出。少于5％的劑量以布南色林本身的形式通過糞便排出，在尿液中則未見到布南色林。相比空腹狀態(tài)下，布南色林在餐后的平均停留時間顯著延長[5]。
目前在腎臟或肝臟損傷的患者中沒有布南色林藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。然而，建議在肝病患者中謹慎給藥，因為在該患者群體中，藥物的血漿濃度可能增加。此外，當(dāng)用布南色林治療老年患者時，也建議謹慎使用。
潛在的藥物間相互作用
由于布南色林主要通過CYP3A4代謝，同時服用布南色林和CYP3A4抑制劑（如酮康唑等），可能會增加布南色林濃度。在12名健康白種人志愿者中，同時服用布南色林2.5mg和酮康唑400mg/d后，布南色林的Cmax和AUClast的均值分別增加了13和16倍。在12個健康志愿者中，服用紅霉素1200mg/d，持續(xù)7天后改為300mg，同時服用布南色林2mg后，布南色林的平均Cmax和AUClast增加了2.4倍和2.5倍；當(dāng)與西柚汁共同服用時，Cmax 和AUClast都增加了1.8倍。因此建議謹慎同時服用，且使用時可能需要調(diào)整劑量。
當(dāng)布南色林與CYP3A4的誘導(dǎo)劑（例如苯妥英，卡馬西平，利福平）共同服用時，布南色林的血漿濃度有降低的可能。
布南色林不抑制關(guān)鍵CYP酶的體外活性，因此被認為不大可能與由上述酶代謝的藥物之間有臨床上顯著的藥代動力學(xué)相互作用。根據(jù)兩項長期臨床研究的群體分析，在精神分裂癥患者中，布南色林的清除和分布容積不受同時使用的CYP3A4底物的藥物（例如氟哌啶醇，三唑侖，地西泮）影響。
布南色林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，如巴比妥類藥物、乙醇合用時應(yīng)謹慎，因為兩種藥物合用可能增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。此外，當(dāng)抗高血壓藥物與布南色林同時給藥時，降壓作用可能會增強；而同時使用布南色林和多巴胺能藥物時，二者的作用可能會減弱。因為有嚴重降低血壓的可能，禁止布南色林與腎上腺素同時給藥。
療效和安全性
迄今為止，布南色林在日本進行了多項臨床試驗，其中包括2項注冊試驗。在韓國和中國均完成了注冊試驗。
2008年發(fā)表了在日本進行的布南色林與利培酮對照治療精神分裂癥的Ⅲ期臨床研究[8]。這是一項隨機、雙盲、多中心、可變劑量、為期8周的試驗，300例精神分裂癥患者隨機分為布南色林組（156 例）和利培酮組（144 例），布南色林的劑量范圍為8～24 mg/d，利培酮為2～6 mg/d。結(jié)果顯示，布南色林對于精神分裂癥患者的療效與利培酮相當(dāng)；布南色林的安全性良好，在體重增加、食欲亢進、體位性低血壓、泌乳素升高相關(guān)方面的發(fā)生率顯著低于利培酮；靜坐不能的副反應(yīng)布南色林更多見，但錐體外系反應(yīng)總體發(fā)生率兩組相當(dāng)。
布南色林與氟哌啶醇對照的隨機、雙盲研究[9]共納入238例精神分裂癥患者，布南色林的劑量范圍為8～24 mg/d，氟哌啶醇為4～12mg/d，為期8周。結(jié)果顯示，布南色林對于精神分裂癥總體療效、陽性癥狀的療效與氟哌啶醇相當(dāng)；布南色林對于精神分裂癥陰性癥狀的療效顯著優(yōu)于氟哌啶醇（p=0.025）；布南色林的安全性良好，在錐體外系副反應(yīng)發(fā)生率方面顯著低于氟哌啶醇。
在日本還進行了布南色林治療首發(fā)精神分裂癥患者的長期療效及安全性研究[10]。該為期1年的開放性研究在第8周、第26周及第52周進行隨訪，共納入23例受試者。布南色林起始低劑量2～6mg/d，根據(jù)醫(yī)師判斷調(diào)整劑量（范圍為2～24 mg/d）。結(jié)果顯示，布南色林耐受性良好，未發(fā)生嚴重不良事件，未發(fā)生因治療相關(guān)的不良事件停藥，抗帕金森藥物的使用率低，體重增加的平均百分比高于在慢性精神分裂癥患者中所報告的數(shù)據(jù)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，未見顯著的代謝異?；蚋呙谌樗匮Y；布南色林還顯著改善患者的主觀舒適度及臨床癥狀，顯著改善字母流暢性及執(zhí)行功能。
布南色林在韓國的注冊研究[11]納入206例精神分裂癥患者，隨機分配至利培酮組或布南色林組，觀察8周。研究結(jié)果顯示，兩組PANSS評分的改變均無顯著差異；不良事件發(fā)生率相似。布南色林組常見的不良事件包括靜坐不能、手震顫、肌肉僵直。構(gòu)音障礙、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高及血清泌乳素水平升高的發(fā)生率顯著低于利培酮組。
布南色林在歐洲和美國開展的臨床研究[12]為隨機、雙盲、平行對照、為期6周的多中心試驗。共納入307例精神分裂癥患者，布南色林分為3個劑量組，2.5mg/d組、5mg/d組和10mg/d組，分別納入61例、58例和64例受試者，氟哌啶醇組60例，給予氟哌啶醇10mg/d治療，另外64例納入安慰劑組。結(jié)果顯示，第6周時，PANSS總分和陽性癥狀評分各組與安慰劑相比均有顯著差異，陰性癥狀僅布南色林5mg/d及10mg/d組與安慰劑相比有顯著性差異。三種劑量的布南色林在各時間點的血漿泌乳素水平均未見升高，氟哌啶醇自第2周起即可見泌乳素持續(xù)升高；活性藥物治療組的體重輕微增加，差異無臨床意義；各組之間有臨床意義的實驗室檢查異常、直立性低血壓、QTc間期延長的發(fā)生率均無顯著性差異。
布南色林在中國的注冊試驗[13]納入267例精神分裂癥患者，布南色林組131例，利培酮組136例，觀察期8周。研究顯示，兩組患者各評價期PANSS總分變化量無顯著差異；布南色林組的EPS發(fā)生率較高，利培酮組的泌乳素升高及體重增加發(fā)生率較高。
劑量和給藥
在日本，布南色林治療成人精神分裂癥的推薦初始劑量為4mg，一日2次，飯后服用；如有需要，劑量可逐漸增加。對于維持治療，推薦一日2次，每次4～8mg，飯后服用。劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡和癥狀進行調(diào)整；推薦的最大日劑量為24mg。建議在各種特殊患者群體中，包括肝臟疾病患者和老年患者，需謹慎給藥。
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