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主要發(fā)現：
本項匯總了22項中英文隨機對照研究的薈萃分析顯示，當前證據不支持氯氮平聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鎂增效治療難治性精神分裂癥。
相比之下，聯(lián)用丙戊酸鈉可能是難治性精神分裂癥相對安全有效的增效治療手段。 |
對于真正的難治性精神分裂癥患者而言，氯氮平單藥治療僅對其中30-60%有效。臨床實踐中，氯氮平聯(lián)用其他藥物的情況相當常見，包括托吡酯、拉莫三嗪、丙戊酸鹽等抗癲癇藥（AEDs）。
鑒于既往相關文獻綜述及薈萃分析主要納入的是英文數據庫的研究，廣州市腦科醫(yī)院鄭偉等開展了一項薈萃分析，旨在同時納入中文及英文數據庫中的相關文獻，對氯氮平聯(lián)合AEDs治療難治性精神分裂癥的療效及安全性進行了評估。該研究于3月28日在線發(fā)表于J Clin Psychiatry（影響因子 5.408）。
研究方法
本項分析所納入的研究來自英文數據庫（PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane圖書館數據庫及Cochrane對照研究注冊庫）及中文數據庫（中國期刊網[CJN]、萬方、中國生物醫(yī)學數據庫[CBM]）及其引文，共納入21篇文獻、22項隨機對照研究（RCTs，雙盲研究11項），涉及托吡酯（5項，270人）、拉莫三嗪（8項，299人）、丙戊酸鈉（6項，430人）及丙戊酸鎂（3項，228人）四種AEDs。加權治療時長為12.1周，受試者平均年齡36.2歲，男性占61%。
癥狀轉歸基于PANSS、BPRS等工具加以評估。研究者使用標準化均數差（SMD）、風險比（RR）、傷害需治數（NNH）評估了增效聯(lián)合治療的療效及安全性，具體統(tǒng)計學方法詳見研究全文。
研究結果
圖1 氯氮平聯(lián)用四種AEDs針對總體癥狀的療效（Zheng W, et al. 2017）
圖2 氯氮平聯(lián)用四種AEDs的全因治療中斷率（Zheng W, et al. 2017）
▲ 總體癥狀：相比于氯氮平單藥治療，氯氮平聯(lián)用托吡酯（P<0.0001）、拉莫三嗪（P=0.05）、丙戊酸鈉（P=0.002）更優(yōu)，如圖1；然而，分別去除2個離群值后，氯氮平聯(lián)用丙戊酸鈉的療效優(yōu)勢仍具有統(tǒng)計學意義，而聯(lián)用拉莫三嗪則無。
▲ 陽性及一般癥狀：氯氮平聯(lián)用托吡酯（P=0.04, P=0.02）及丙戊酸鈉（P=0.009，P=0.003）均顯著優(yōu)于氯氮平單藥治療。
▲ 陰性癥狀：氯氮平聯(lián)用托吡酯顯著優(yōu)于氯氮平單藥治療（SMD=−0.70，P=0.002）。
▲ 全因治療中斷率：除氯氮平聯(lián)用托吡酯時顯著高于氯氮平單藥治療（RR=1.99; 95% CI, 1.16-3.39; P=0.01; I2=0%; NNH=7）外，其他無陽性發(fā)現，如圖2。
討論
本項meta分析為目前為止針對氯氮平聯(lián)用AEDs最為全面的meta分析。結果顯示，相比于氯氮平單藥治療，聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鈉均可顯著改善總體癥狀嚴重度。在去除離群值后，聯(lián)用丙戊酸鈉優(yōu)勢尚存，而拉莫三嗪優(yōu)勢消失。聯(lián)用托吡酯和丙戊酸鈉可顯著改善陽性及一般癥狀，聯(lián)用托吡酯還可顯著改善陰性癥狀。氯氮平聯(lián)用AEDs耐受性總體良好，但聯(lián)用托吡酯時的全因治療中斷率高于氯氮平單藥，傷害需治數為7。
具體藥物方面，相比于單用氯氮平：
▲ 聯(lián)用托吡酯：針對總體、陽性、陰性及一般癥狀療效更佳，但全因治療中斷率更高。
▲ 聯(lián)用拉莫三嗪：針對總體癥狀的療效優(yōu)勢僅局限于中國研究，而針對陽性、陰性及一般癥狀并不優(yōu)于氯氮平單藥治療。
▲ 聯(lián)用丙戊酸鈉：針對總體、陽性、一般癥狀療效更佳，而陰性癥狀不優(yōu)于氯氮平單藥治療。
▲ 聯(lián)用丙戊酸鎂：現有證據尚不能顯示其針對總體癥狀的療效。
作者在匯總各項結果后指出，當前證據不支持氯氮平聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鎂增效治療難治性精神分裂癥。相比之下，氯氮平聯(lián)用丙戊酸鈉可能是難治性精神分裂癥相對安全有效的增效治療手段。
《中國精神分裂癥防治指南》（第二版）：氯氮平聯(lián)合其他藥物治療難治性精神分裂癥的策略
盡管氯氮平治療難治性精神分裂癥（TRS）有效， 仍然有30%-50%的TRS患者對氯氮平治療無反應或不能耐受氯氮平的不良反應， 在氯氮平治療基礎上聯(lián)合其他治療的增效策略， 是臨床上常見的治療選擇， 包括聯(lián)合其他抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和促認知藥物等。但是支持氯氮平聯(lián)合增效策略對TRS的療效證據非常弱， 最好的療效僅獲得中等效應值； 而且研究方法也存在一些缺陷。一致的觀點還是應當保證氯氮平的足量（300-800mg/d） 和足療程（至少8周）。
文獻索引：
1. Zheng W, et al. Clozapine Augmentation With Antiepileptic Drugs for Treatment-Resistant Schizophrenia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Psychiatry. 10.4088/JCP.16r10782
2. 中國精神分裂癥防治指南, 第二版. 中華醫(yī)學電子音像出版社. 2015
