精神分裂癥是一種重性精神疾病，目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為認(rèn)知功能缺陷是該病的核心癥狀之一。長(zhǎng)期以來(lái)，在一般人群和精神分裂癥患者之間認(rèn)知功能的遺傳重疊程度方面頗具爭(zhēng)議。近期一項(xiàng)由英美精神病學(xué)專家合作，利用大樣本量數(shù)據(jù)庫(kù)，針對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷的遺傳特征開展了研究，發(fā)現(xiàn)操作智商（performance IQ）與精神分裂癥之間有具有顯著性關(guān)聯(lián)。這一結(jié)果發(fā)表于2016年的Schizophrenia Bulletin雜志上（IF=7.757）。
研究背景
研究者使用多基因評(píng)分分析（Polygenic score analysis）和全基因組復(fù)雜特性分析（Genome-wide Complex Trait Analysis）方法，對(duì)精神分裂癥的兩個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)（Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genetics Consortium, PGC-SCZ，69516例 和CLOZUK，11853例）中常見單核苷酸多態(tài)性（common SNPs）與一個(gè)一般人口隊(duì)列（Avon Longitudinal Study of Parents and Children birth cohort，ALSPAC，5000例）8歲時(shí)的智商、注意力、處理速度、工作記憶、問題解決和社交認(rèn)知等認(rèn)知功能相關(guān)的常見SNPs直接的關(guān)系進(jìn)行研究。目的是定量分析精神分裂癥與一般人群在8歲時(shí)各個(gè)認(rèn)知維度之間多基因的重疊性，重疊的程度有多少，從而通過普通遺傳作用解釋認(rèn)知功能缺陷和精神分裂癥之間相關(guān)性。
操作智商、工作記憶與精神分裂癥關(guān)系緊密
在多基因評(píng)分分析中，無(wú)論是通過精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因與一般人群8歲時(shí)的認(rèn)知功能下降直接的關(guān)聯(lián)分析，還是反過來(lái)，8歲時(shí)較差的認(rèn)知功能與增加精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的遺傳變異關(guān)聯(lián)分析，在操作智商方面，一般人群和精神分裂癥患者的SNPs直接有顯著的關(guān)系（詳見圖1），其他認(rèn)知方面，則沒有發(fā)現(xiàn)顯著性的關(guān)系。
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在全基因組復(fù)雜特性分析中，將一般人群和精神分裂癥患者的SNPs在認(rèn)知功能方面進(jìn)行研究，獲得了相似的結(jié)果，操作智商的關(guān)系是最顯著的rG=-0.379（P=6.62E-05），根據(jù)rG2估算，大約有14%的精神分裂癥的遺傳基因與8歲時(shí)一般人群的操作智商相關(guān)的遺傳基因是共享的。而加上言語(yǔ)智商的話，僅有4%的精神分裂癥遺傳基因與8歲時(shí)一般人群的總智商（full IQ）相關(guān)的遺傳基因共享。在其他認(rèn)知領(lǐng)域中，工作記憶（working Memory）與精神分裂癥間也共享部分遺傳信息（rG=-0.193；P=0.044）。
圖1精神分裂癥多基因評(píng)分影響認(rèn)知功能的比例；點(diǎn)擊查看大圖
（引自Schizophrenia Bulletin vol. 42 no. 3 pp. 836, fig.1）
既往的研究已經(jīng)注意到了認(rèn)知功能和精神分裂癥之間直接有許多共享的基因，但影響的比例不一，從7%至56%，而且也沒有細(xì)分不同的認(rèn)知領(lǐng)域。本研究首次應(yīng)用了大規(guī)模的人群隊(duì)列樣本，和大型的精神分裂癥患者數(shù)據(jù)庫(kù)，使用兩種生物信息學(xué)研究方法，來(lái)探究精神分裂癥認(rèn)知缺陷的遺傳學(xué)原因。
在諸多的認(rèn)知功能中，操作智商和工作記憶與精神分裂癥間共享基因，提示未來(lái)的研究中，可以將操作智商和工作記憶作為精神分裂癥認(rèn)知缺陷的內(nèi)表型，展開相應(yīng)的研究。既往研究中（例如MATRICS）所涉及的認(rèn)知功能其他領(lǐng)域，在本研究中發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥直接關(guān)系不大，所以是否能將這些認(rèn)知功能維度作為精神分裂癥的內(nèi)表型是值得探討的。
精神分裂癥認(rèn)知功能的改善
現(xiàn)有循證證據(jù)證明，非典型抗精神病藥對(duì)于精神分裂癥患者的認(rèn)知功能是有改善作用的，且優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥。而在不同類型的非典型抗精神病藥間，對(duì)認(rèn)知功能的改善有差異。如氯氮平可以改善言語(yǔ)流利性、執(zhí)行功能，利培酮改善工作記憶、注意，奧氮平可改善言語(yǔ)學(xué)習(xí)和記憶。新型的非典型抗精神病藥魯拉西酮因其獨(dú)特的對(duì)5HT-7受體的高親和力，在臨床中發(fā)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知功能有明顯改善。如2015年一篇事后分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過不同劑量魯拉西酮長(zhǎng)期治療后，在精神分裂癥患者大多數(shù)認(rèn)知功能維度有顯著改善作用（詳見圖2）。而在本研究中發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥共享基因的工作記憶，在魯拉西酮較低劑量（40-80mg/d）情況下，改善最為明顯，而作為陽(yáng)性對(duì)照藥的喹硫平緩釋片則沒有改善作用。不同的抗精神藥物對(duì)于不同維度的認(rèn)知功能的影響，是否和精神分裂癥患者本身的遺傳特質(zhì)有關(guān)，目前沒有直接的證據(jù)，但是值得探索的新方向。
圖2治療第32周不同維度認(rèn)知功能改善情況；點(diǎn)擊查看大圖
（引自Schizophrenia Research, 2015, 170(1-3):336, fig.3）
未來(lái)展望
本研究初步發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥與操作智商之間的關(guān)系是部分由于共享普通基因因素，而基于這一點(diǎn)所建立的內(nèi)表型，有利于未來(lái)深入了解基因與臨床癥狀之間更為明確的關(guān)系。
當(dāng)然，這項(xiàng)研究基于的數(shù)據(jù)庫(kù)絕大多數(shù)為西方人種，國(guó)內(nèi)目前尚缺乏這一方面的研究。從臨床癥狀來(lái)看，漢族人群中精神分裂癥患者的認(rèn)知功能同樣是核心癥狀，而各項(xiàng)不同的認(rèn)知功能中，操作智商是否也是與精神分裂癥本身的遺傳特性重疊最多，有可能作為精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷的內(nèi)表型呢？可能需要在中國(guó)漢族人群中開展研究，探索精神分裂癥認(rèn)知缺陷的病理機(jī)制。同時(shí)，對(duì)于非典型抗精神病藥物改善精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷的生物學(xué)機(jī)制，是否可以從遺傳學(xué)角度著手，探索各認(rèn)知功能維度的治療應(yīng)答及其機(jī)制。
文獻(xiàn)索引：Owen MJ, et al. Evidence of Common Genetic Overlap Between Schizophrenia and Cognition. Schizophr Bull. 2016 May;42(3):832-42.
