DISEASE
但是，隨著最近相關(guān)企業(yè)公布了奧希替尼一線治療NSCLC的FLAURA Ⅲ期研究的結(jié)果，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的序貫方案可能會(huì)引起劇變。在這項(xiàng)入組了566名患者的臨床研究中，應(yīng)用奧希替尼一線治療進(jìn)展期NSCLC與厄洛替尼或吉非替尼相比，顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
而現(xiàn)截止到目前，數(shù)據(jù)尚且未全部公布。奧希替尼與一代TKI相比顯著延長(zhǎng)PFS，相信大家都認(rèn)為不足為奇。問(wèn)題是，PFS獲益究竟有多少？它帶來(lái)的生存獲益是否能超過(guò)既往標(biāo)準(zhǔn)的一線+二線序貫治療？
耶魯大學(xué)的Goldberg教授指出，在接下來(lái)幾個(gè)月后曝光出的臨床數(shù)據(jù)可能會(huì)改變臨床實(shí)踐。
目前一線標(biāo)準(zhǔn)方案
現(xiàn)有的3個(gè)TKI的療效類(lèi)似，但是毒性不盡相同，沒(méi)有相比另外兩個(gè)進(jìn)一步改善患者總生存（OS）的藥物。阿法替尼與吉非替尼在EGFR突變的NSCLC患者中曾開(kāi)展過(guò)頭對(duì)頭的臨床研究。
結(jié)果表明，阿法替尼和吉非替尼組的中位OS分別為27.9個(gè)月和24.5個(gè)月（HR, 0.86; 95%CI, 0.66-1.12; P=0.258）。
阿法替尼和吉非替尼兩組的客觀緩解率（ORR）分別為72.5%和56%，(p=0.0018)。中位PFS分別為11.0個(gè)月和10.9個(gè)月（HR, 0.73; 95%CI, 0.57-0.95; P=0.017）。
不管一線治療如何選擇，耐藥都是不可避免的，而主要耐藥機(jī)制即為T(mén)790M獲得性突變。對(duì)于T790M突變的進(jìn)展患者，基于AURA3研究結(jié)果，奧希替尼無(wú)疑是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
AURA3研究中，使用奧希替尼的中位PFS為10.1個(gè)月，培美曲塞+鉑類(lèi)為4.4個(gè)月（HR, 0.30; 95%CI, 0.23-0.41; P＜0.001）。兩組的ORR分別為71%和31%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.5個(gè)月和4.2個(gè)月。
未來(lái)治療順序的選擇
到底奧希替尼是否能夠改變EGFR突變NSCLC患者TKI治療的臨床實(shí)踐呢？盡管FLARUA研究沒(méi)有公布，Goldberg教授引用了一個(gè)60例患者的Ⅰ期研究做了參考。
在該研究中，80mg奧希替尼組的ORR為67%，160mg組的ORR為87%。中位PFS為19.3個(gè)月，12月和18個(gè)月PFS分別為72%和55%。而其他藥物的PFS大概在10-12個(gè)月左右。
所以，Goldberg教授猜測(cè)，奧希替尼有可能提前到一線治療上應(yīng)用。
如果一線應(yīng)用了奧希替尼，那么二線的序貫治療就成為了更大的問(wèn)題。既往的研究表明，序貫二線化療的PFS僅有4個(gè)月左右。
對(duì)于T790M獲得性突變的患來(lái)說(shuō)，1年的1/2代TKI序貫10個(gè)月的奧希替尼肯定是更好；而對(duì)于不會(huì)出現(xiàn)突變的患者，肯定是奧希替尼一線應(yīng)用更好（如下圖）。但是我們不知道哪個(gè)患者會(huì)有T790M突變，哪些會(huì)沒(méi)有，正好差不多是一半一半的概率。
而Gandara教授則提出了不同的意見(jiàn)：“我不建議應(yīng)用中位數(shù)來(lái)計(jì)算患者的獲益，決定是否可以改變標(biāo)準(zhǔn)治療方案。這完全扭曲、錯(cuò)讀了K-M曲線的本意。有太多臨床試驗(yàn)的中位數(shù)相差無(wú)幾，可是統(tǒng)計(jì)學(xué)是有差異的?，F(xiàn)在我們腫瘤醫(yī)生對(duì)中位數(shù)太執(zhí)著了，我們需要修正這種想法。”
Goldberg教授指出，盡管一些惡性程度更高的腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用局部治療效果更好，但是有一些也可以使用EGFR抑制劑。而奧希替尼可以更好的透過(guò)血腦屏障，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者，可以考慮一線應(yīng)用奧希替尼。
在二線治療的AURA 3研究中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者和全組患者獲益相同。奧希替尼組與化療組的CNS ORR分別為40%和17%（HR, 3.24; 95%CI, 1.33-8.81; p=0.014）。奧希替尼組的CNS PFS也優(yōu)于化療組，分別為11.7個(gè)月和5.6個(gè)月。
而毒性方面，奧希替尼的毒性較阿法替尼和厄洛替尼均更低，但是比吉非替尼高（見(jiàn)上表）。Goldberg指出，只要應(yīng)用阿法替尼或厄洛替尼的患者能渡過(guò)前幾周的時(shí)間，我不認(rèn)為毒性是很關(guān)鍵的問(wèn)題。
一線方案的其他可能
除了奧希替尼，很多藥物也在對(duì)一線治療進(jìn)行探索。盡管這些方案現(xiàn)在不是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可是未來(lái)也有可能改變臨床實(shí)踐。
例如，最近開(kāi)展的BEVERLY Ⅲ期研究，正在探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)EGFR突變的NSCLC中一線治療的療效和安全性（NCT02633189）。
Goldberg教授指出，這是一個(gè)非常重要的臨床研究，希望能盡快得出結(jié)論。
在之前的Ⅱ期研究中，聯(lián)合組的中位PFS為16.0個(gè)月，單藥厄洛替尼為9.7個(gè)月（HR, 0.54; 9%CI, 0.36-0.79; P=0.015）。ORR分別為69%與64%，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。
另外的一個(gè)二代TKI達(dá)可替尼，在與吉非替尼一線頭對(duì)頭比較的試驗(yàn)中占據(jù)了一定的優(yōu)勢(shì)，是否能在一線治療中占據(jù)一席之地也十分值得期待。
ARCHER 1050 Ⅲ期研究中，達(dá)可替尼的中位PFS為14.7個(gè)月，而吉非替尼只有9.2個(gè)月（HR, 0.59; 95%CI, 0.47-0.74; P＜0.0001）。ORR分別為74.9%和71.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
二線治療的其他選擇
如果奧希替尼真的成為了一線治療方案，那么二線治療就必然變?yōu)榱丝杖薄，F(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)展了奧希替尼之外選擇的臨床研究。
對(duì)于T790M陰性的患者，耐藥的原因主要為旁路信號(hào)的激活或者腫瘤亞型的改變。而早期的奧希替尼相關(guān)研究表明，即使在T790M陰性的患者中也可以觀測(cè)到21%的ORR。
目前，T790M陰性患者的治療方案考慮主要有化療、阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗或者免疫治療。阿法替尼和西妥昔單抗聯(lián)合對(duì)TKI耐藥NSCLC患者二線治療的效果已在Ⅱ期研究中初步得到了認(rèn)證。
在該研究中，聯(lián)合治療的ORR達(dá)25%，疾病控制率（DCR）達(dá)62%，中位PFS為4.7個(gè)月。該方案在一線治療的Ⅱ/Ⅲ期研究中也取得了不錯(cuò)的療效。
Goldberg教授傾向于對(duì)T790M陰性的患者應(yīng)用二線化療。培美曲塞+卡鉑方案對(duì)腺癌患者來(lái)說(shuō)可能是首選。一些患者可以考慮聯(lián)合貝伐珠單抗。
鑒于在其他亞型中有很大成功，免疫治療也是一個(gè)比較好的選擇，但在EGFR突變NSCLC進(jìn)展后治療的證據(jù)尚且不足，需要進(jìn)一步研究。
在Keynote 010研究的小亞組分析中，pembrolizumab二線治療未能優(yōu)于多西他賽，OS數(shù)據(jù)也未見(jiàn)獲益。
確定奧希替尼的耐藥機(jī)制
根據(jù)最新結(jié)果奧希替尼耐藥可能由多種機(jī)制引起，這些機(jī)制還在不斷的被發(fā)現(xiàn)中?，F(xiàn)在研究速度最快的為C797S，并且根據(jù)該耐藥機(jī)制已經(jīng)開(kāi)始研發(fā)四代TKI。最引人注目的EA1045在小鼠模型中已證實(shí)其療效。
目前，C797S突變的數(shù)據(jù)來(lái)源于二線治療。如果一線應(yīng)用奧希替尼，該突變的概率可能會(huì)更大，可能與現(xiàn)今一線治療后產(chǎn)生的T790M突變比例類(lèi)似。
另外的一個(gè)問(wèn)題是，我們不知道其他TKIs是否能在EGFR C797S突變的患者中有效。那樣的話，可以率先應(yīng)用奧希替尼，序貫應(yīng)用厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼了。
Goldberg指出，現(xiàn)在有太多的未知了。有可能出現(xiàn)應(yīng)用三代TKI耐藥后應(yīng)用一、二代TKI有效的案例。我們?cè)贏LK+的患者中見(jiàn)到過(guò)這樣的故事，但是我不認(rèn)為這種患者會(huì)占很大的比例。
參考文獻(xiàn)
1. Tagrisso significantly improves progression-free survival in the phase III FLAURA trial for lung cancer [news release]. Wilmington, Del: AstraZeneca; July 27, 2017. astrazeneca.com/media-centre/ press-releases/2017/tagrisso-significantly-improves-progression-free-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-lung-cancer-27072017. html. Accessed August 2, 2017
2. Paz-Ares L, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017;28(2):270-277. doi: 10.1093/annonc/mdw611.
3. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al; AURA3 Investigators. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.
4. Ramalingam S, Yang JC, Lee CK, et al. Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two phase I expansion cohorts [ELCC abstract LBA1_PR]. J Thorac Oncol. 2016;11(4 suppl): S152. doi: 10.1016/S1556-0864(16)30324-0.
5. Mok T, Ahn M-J, Han J-Y, et al. CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advanced NSCLC: data from a randomized phase III trial (AURA3) [ASCO abstract 9005]. J Clin Oncol. 2017;35(suppl). meetinglibrary.asco.org/record/153941/ abstract.
6. Gilotrif [prescribing information]. Ingelheim am Rhein, Germany: Boehringer Ingelheim International GmbH; 2016.
7. Tarceva [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2016.
8. Iressa [prescribing information]. Wilmington, Del: AstraZeneca Pharmaceuticals; 2015.
9.Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous nonsmall-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
10. Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase III trial [ASCO abstract LBA9007]. J Clin Oncol. 2017;35(suppl). meetinglibrary. asco.org/record/145472/abstract.
11. Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689- 1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
12. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mutant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
13. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027): 1540-1550. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7.
14. Sullivan I, Planchard D. Osimertinib in the treatment of patients with epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer: clinical trial evidence and experience. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(6):549-565. doi: 10.1177/1753465816670498.
15. Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-132. doi: 10.1038/nature17960.
16. Uchibori K, Inase N, Araki M, et al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2017;8:14768. doi: 10.1038/ncomms14768.
