對(duì)長(zhǎng)期PPI治療相關(guān)的不良結(jié)果的整體生物學(xué)解釋通?；谖杆嵋种苹蜻@些藥物的特殊作用。許多都是基于通過動(dòng)物模型或可疑臨床相關(guān)組織培養(yǎng)獲得的數(shù)據(jù)。下面，我們探究最突出的一些相關(guān)結(jié)果的生物合理性。
1. 腎臟：急性和慢性腎臟疾病
提出的針對(duì)急性和慢性腎臟疾病的機(jī)制是，PPI對(duì)腎臟的一種罕見但很特殊的作用，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性急性間質(zhì)性腎炎（AIN）。AIN是一種體液和細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致腎間質(zhì)和腎小管炎癥。PPI引起的AIN可能是輕微的，無(wú)全身過敏表現(xiàn)。老年人可能有特殊的風(fēng)險(xiǎn)，奧美拉唑引起的AIN的首次報(bào)告是1992年，隨后報(bào)道了更多的AIN病例，最近的流行病學(xué)研究表明，PPI的使用與慢性腎臟病的復(fù)發(fā)有關(guān)。
2. 大腦：癡呆
PPI使用和癡呆的生物學(xué)原理取決于2種可能的機(jī)制，即維生素B12缺乏和腦β淀粉樣蛋白水平增高。維生素B12缺乏與認(rèn)知能力下降有關(guān)。以往流行病學(xué)研究表明胃酸抑制和維生素B12水平降低之間存在聯(lián)系。
PPI引起的胃酸減少可能導(dǎo)致末端回腸可吸收的膳食蛋白結(jié)合維生素B12釋放受損。最近的動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，一些質(zhì)子泵抑制劑可能與大腦酶相互作用。
在小鼠淀粉樣蛋白模型中，Badiola等觀察β-淀粉樣蛋白水平的升高可能是由于反γ分泌酶BACE1的活性。另一種解釋是β淀粉樣蛋白水平的升高是通過小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體的降解減少。這一過程可能是由于空泡型H+-ATP酶受到抑制，導(dǎo)致pH升高和β淀粉樣肽清除減少，這是阿爾茨海默病癡呆癥的一個(gè)主要病理特征。
3. 骨：骨折與骨質(zhì)疏松癥
提出的一種機(jī)制涉及到胃酸度減少及隨后的高胃泌素血癥。前者可能導(dǎo)致鈣和維生素B12吸收不良，后者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。維生素B12缺乏可導(dǎo)致與骨強(qiáng)度降低有關(guān)的高同型半胱氨酸血癥。
在動(dòng)物模型中，PPI治療引起的高胃泌素血癥導(dǎo)致甲狀旁腺增生，使骨密度降低。此外，有限的證據(jù)表明理論上PPI可能抑制破骨細(xì)胞液泡膜質(zhì)子泵，從而減少骨吸收。但是，抑制破骨細(xì)胞液泡膜上H+-ATP酶需要的奧美拉唑濃度大約是抑制胃壁細(xì)胞上H+/K+-ATP酶所需濃度的800倍。質(zhì)子泵抑制劑口服不太可能在亞細(xì)胞密封區(qū)達(dá)到如此高的濃度。因此，對(duì)破骨細(xì)胞的質(zhì)子泵的作用不太可能與生理有關(guān)。
4.心臟：心肌梗死
質(zhì)子泵抑制劑可能與肝臟細(xì)胞色素P450 2C19同工酶酶競(jìng)爭(zhēng)，從而在急性冠脈綜合征患者中抑制氯吡格雷的活化。這會(huì)增加冠狀動(dòng)脈血栓和心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)患者血栓形成的可能性。
另一種機(jī)制是降低氧化亞氮合酶活性。與這一領(lǐng)域的許多聯(lián)系和生物合理性相似，這些研究結(jié)果在很大程度上被限制在體外研究。
5. 結(jié)腸：艱難梭菌感染和顯微鏡下結(jié)腸炎
PPI降低胃內(nèi)酸度會(huì)影響腸道正常菌群的組成。雖然艱難梭菌孢子不受胃液酸度的影響，但通?？杀晃杆崞茐牡姆敝丑w可能在PPI使用相關(guān)的酸性環(huán)境中生存，因此易感染。然而，最近的體外實(shí)驗(yàn)質(zhì)疑這些假設(shè)的生物學(xué)機(jī)制。
PPI藥物屬于與顯微鏡下結(jié)腸炎有關(guān)聯(lián)的藥物。荷蘭一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，有關(guān)顯微鏡下結(jié)腸炎與PPI使用的優(yōu)勢(shì)比為7.3（95% CI，4.5-12.1）。尚無(wú)病理生理機(jī)制來(lái)解釋這種關(guān)聯(lián)，但可能與PPI引起的細(xì)胞間緊密連接功能和結(jié)腸微生物改變有關(guān)。
6. 肺：肺炎
PPI誘導(dǎo)胃酸減少可能導(dǎo)致胃內(nèi)需氧菌的生長(zhǎng)，隨后可能導(dǎo)致微量吸入和肺定植，并可能導(dǎo)致肺炎。此外，PPI干擾中性粒細(xì)胞功能，可能進(jìn)一步增加細(xì)菌性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這一發(fā)現(xiàn)是完全基于體外研究，其意義是不確定的。
7. 肌肉：肌病
PPI與非甾體類抗炎藥（NSAID）或他汀類藥物聯(lián)合用藥已被報(bào)告導(dǎo)致橫紋肌溶解。他汀類藥物通常是由CYP3A4代謝，質(zhì)子泵抑制劑在不同程度上抑制這種酶。因此，該機(jī)制涉及PPI治療對(duì)他汀類藥物代謝的抑制，從而導(dǎo)致劑量相關(guān)的副作用，包括肌病。
8. 血液：貧血
PPI使用者貧血的主要機(jī)制是通過降低胃液酸度，減少了鐵和維生素B12的吸收。當(dāng)胃液pH值大于3，鐵離子不降為亞鐵離子，從而降低吸收。鈷胺素是一種高度結(jié)合蛋白質(zhì)的水溶性維生素。在正常胃酸狀態(tài)中，鹽酸和胃蛋白酶作用釋放鈷胺素，讓其結(jié)合唾液R蛋白。鈷胺素內(nèi)因子復(fù)雜，使鈷胺素能被回腸末端吸收。PPI引起的胃酸過少干擾這種吸收過程，導(dǎo)致貧血。
9. 肝：肝性腦病
有關(guān)PPI與肝性腦?。℉E）的風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)系已經(jīng)提出了兩種機(jī)制。第一種是腸道菌群的改變，PPI的使用可能會(huì)導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)。第二種機(jī)制包括胃液酸度降低使維生素B12減少。低水平的維生素B12可能是肝移植術(shù)后發(fā)生肝性腦病的預(yù)測(cè)因子。
10. 胃：胃底腺息肉
理論上胃酸抑制可使壁細(xì)胞增生，導(dǎo)致組織學(xué)變化及息肉。PPI的使用也可能誘發(fā)胃底腺囊腫和胃底黏液阻塞。
質(zhì)子泵抑制劑作為目前治療效果比較好的新一代抑制胃酸分泌的藥物，相比于H2受體抑制劑一類，作用位點(diǎn)不同且有著不同的特點(diǎn)，夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強(qiáng)且時(shí)間長(zhǎng)，副作用發(fā)生率偏低等優(yōu)點(diǎn)讓其成為治療消化性潰瘍，反流性食管炎（GERD）和消化道幽門螺旋桿菌感染的先鋒類藥物，更是廣泛應(yīng)用于減少藥物性對(duì)消化道刺激，治療由于藥物引發(fā)的消化道出血等領(lǐng)域。
醫(yī)學(xué)上的一句格言是：所有藥品都應(yīng)以最低有效劑量和最短時(shí)間給予。這不僅僅適用于PPI，更適用于其他藥物。長(zhǎng)期質(zhì)子泵抑制劑的并發(fā)癥應(yīng)受到醫(yī)生和患者的重視。我們應(yīng)提高對(duì)PPI安全問題的認(rèn)識(shí)，運(yùn)用恰當(dāng)?shù)墓ぞ邷p少用藥干擾并量化所遇到的相關(guān)不良結(jié)果。有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑嚴(yán)重并發(fā)癥的證據(jù)是薄弱的，不應(yīng)該阻止恰當(dāng)劑量下針對(duì)適應(yīng)癥的處方使用。
文獻(xiàn)來(lái)源：Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy.Gastroenterology 2017 Jul;153(1):35-48
