血管免疫母 T 細(xì)胞淋巴瘤（AITL）是外周 T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的一個(gè)亞型，2008 年 WHO 正式命名 AITL 前有多個(gè)名稱。最早認(rèn)為 AITL 是 B 細(xì)胞良性免疫活化，之后發(fā)現(xiàn)實(shí)際是惡性 T 細(xì)胞腫瘤。美國(guó) Lunning 教授在 BLOOD 雜志上發(fā)文介紹了 AITL 的特征及最新治療進(jìn)展。
一、流病學(xué)特點(diǎn)
自 1970 年起，AITL 的發(fā)生率變化不大，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）1%－2%，中位診斷年齡 65 歲，無性別差異，歐洲發(fā)病高于亞洲，與 EBV 感染有一定關(guān)聯(lián)，但受感染的卻是 B 細(xì)胞。
二、AITL 的臨床與病理
AITL 的表現(xiàn)稀奇古怪，大部分診斷在癥狀、體征、檢查異常后數(shù)周至數(shù)月才診斷，B 癥狀和淋巴結(jié)腫大是最常見表現(xiàn)，但淋巴結(jié)腫大不明顯，PET 攝取值變化較大。近 70% 患者骨髓受累，早期 AITL 骨髓侵襲不多見。診斷時(shí)肝脾大也較為常見，皮疹見于 20%-50% 患者，蕁蔴疹樣或結(jié)節(jié)樣，多數(shù)在抗生素應(yīng)用后出現(xiàn)，結(jié)外受累少見。
AITL 常表現(xiàn)為免疫活躍，ESR 增高，自身免疫檢查陽性，循環(huán)中免疫復(fù)合物或冷凝集素陽性，血清蛋白電泳多為多克隆，單克隆約 10%，源于克隆性漿細(xì)胞增生，溫抗體自身免疫溶血性貧血可為疾病初始表現(xiàn)，但不多見，嗜酸細(xì)胞增高。血涂片較難發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，但流式檢查可以。
細(xì)胞起源
AITL 起源于濾泡輔助 T 細(xì)胞（TFH），是一種效應(yīng) T 細(xì)胞，正常狀態(tài)下是 B 細(xì)胞在生發(fā)中心活化和分化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，抗原刺激后，生發(fā)中心發(fā)育，B 細(xì)胞活性增強(qiáng)。TFH 細(xì)胞幫助中心母細(xì)胞發(fā)育為中心細(xì)胞，釋放漿細(xì)胞分化或記憶 B 細(xì)胞分化信號(hào)。TFH 免疫耐受對(duì)預(yù)防自身免疫病很重要，TFH 功能異?？蓪?dǎo)致生發(fā)中心處于無序狀態(tài)，發(fā)生 AITL。
形態(tài)學(xué)與免疫表型
與霍奇金淋巴瘤的 R - S 細(xì)胞相似，惡性 TFH 細(xì)胞只占小部分，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)通常破壞，濾泡結(jié)構(gòu)消失，充滿各種細(xì)胞如免疫母細(xì)胞、B 細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、組織細(xì)胞和上皮細(xì)胞。其它特征包括濾泡樹突細(xì)胞（FDCs）不規(guī)則增生和高上皮血管（HEVs）增生，惡性 TFH 位于 HEVs 附近。FISH 顯示大部分大 B 細(xì)胞 EBV 感染，TFH 細(xì)胞無 EBV 感染。
TFH 的表型是 CD3、CD4 和 CD10 陽性，T 細(xì)胞受體異常，多有 CD5 和 CD7 表達(dá)缺失，CD30 見于 20% 患者，與治療相關(guān)，近乎一致的表達(dá)胞漿 CXCL13，較為特異。TFH 表達(dá) PD-1、ICOS、BCL- 6 和 CD200 可與良性淋巴增殖性疾病和 PTCL 亞型鑒別，CD21 高度提示 FDCs。
細(xì)胞遺傳學(xué)和分子檢查
90% 的 AITL 有核型異常，但是否與克隆性 T 細(xì)胞相關(guān)仍有爭(zhēng)議。最常見的異常是 3 和 5 號(hào)染色體三倍體，TP53 缺失并不常見，復(fù)雜核型提示預(yù)后差，目前尚無可用于指導(dǎo)治療的核型異常。很多研究表明 AITL 為 CD41 T 細(xì)胞克隆，41% 病例有 B 細(xì)胞克隆。
近年來 AITL 的分子研究很火熱，其基因表達(dá)已可將 AITL 與其它 PTCL 鑒別。AITL 的分子特征多源于 FDCs、B 細(xì)胞和其它基質(zhì)細(xì)胞成分，這種微環(huán)境特征可能有預(yù)后作用?；虍惓０?TET2、DNMT3A 和 IDH2-R172，與髓系腫瘤相似。不過這些突變不足以驅(qū)動(dòng)淋巴增生，T 細(xì)胞受體突變可能發(fā)揮協(xié)同作用，如 RHOA 的 G17V 突變，該突變多與 TET2 突變并存，提示 AITL 發(fā)生是多次打擊結(jié)果，逐漸發(fā)展而來。
三、預(yù)后
AITL 的自然病程變化很大，總體預(yù)后較差，5 年中位生存 32%，IPI 0/ 1 和 IPI 4/ 5 的 5 年 OS 分別為 56% 和 25%。另一預(yù)后的評(píng)分包括年齡＞65 歲、ECOG 評(píng)分＞2、結(jié)外受累＞1、B 癥狀和血小板＜150×109/L，0- 1 低危組，5 年 OS 44%，2- 5 高危組，5 年 OS 24%。臨床采用何種預(yù)后評(píng)分指導(dǎo)治療是目前研究熱點(diǎn)。
四、治療
誘導(dǎo)治療
AITL 的獨(dú)特性并不只是其生物特征，還在于其治療，不論是單藥還是聯(lián)合誘導(dǎo)治療反應(yīng)通常很明顯，但易原發(fā)耐藥或快速進(jìn)展，目前新診斷 AITL 尚無標(biāo)準(zhǔn)化療。按風(fēng)險(xiǎn)分層治療并未經(jīng)臨床驗(yàn)證，但看起來是合理的，由于 AITL 的低發(fā)生率，研究數(shù)據(jù)不多。
CHOP 化療仍是一線治療，其有效性不盡人意，加入足葉乙甙療效可能更好。目前有 3 個(gè)新藥獲批治療復(fù)發(fā)難治 PTCL，羅米地辛、belinostat 和普拉曲沙，三者分別與 CHOP 的聯(lián)合也嘗試用于治療；ACVBP（阿霉素、環(huán)磷酰胺、博來霉素長(zhǎng)春酰胺和強(qiáng)的松）可能優(yōu)于 CHOP；硼替佐米與 CHOP 和 ACVBP 聯(lián)合用于 II 期研究；目前也有嘗試使用劑量調(diào)整的 CHOPE 治療。
有理論認(rèn)為非蒽環(huán)類藥聯(lián)合治療可取代 CHOP，但研究顯示 PEGS（順鉑、足葉乙甙、吉西他濱、甲強(qiáng)龍）療效并不盡人意；近期采用 CEOP 方案（環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松）和普拉曲沙治療，療效也并未更優(yōu)，二者聯(lián)合治療正在探討中。由于 AITL 微環(huán)境的特點(diǎn)，一些方案嘗試針對(duì)血管和 B 細(xì)胞增殖進(jìn)行治療，如貝伐單抗聯(lián)合 CHOP（但因心臟毒性大而中止研究），利妥昔單抗、阿侖單抗與 CHOP 聯(lián)合。
另有幾項(xiàng) III 期研究正在招募 PTCL，其中包括 AITL，方案包括羅米地辛 +CHOP、belinostat+CHOP、BV+CHOP、HDAC 抑制劑 +CHOP、雷那度胺 + CHOEP 等。
鞏固治療
AITL 的治療討論應(yīng)包括患者是否適合移植，雖然移植有其副作用，但 HDT-ASCR 越來越多用于化療敏感患者，可改善治療反應(yīng)率和 5 年 OS，完全緩解患者療效優(yōu)于部分緩解。AITL 的維持治療正在探討中。
復(fù)發(fā)難治 AITL
復(fù)發(fā)難治 AITL 很常見且治療困難，誘導(dǎo)治療后不適合 HDT-ASCR 的患者中位 OS 只有 5.5 個(gè)月。治療模式的探討不斷進(jìn)展：短程聯(lián)合（ICE、DHAP、ESHAP 、Gem-P、 GDP）對(duì)單藥持續(xù)治療，聯(lián)合治療雖然反應(yīng)率較高，血液學(xué)毒性限制其應(yīng)用，但患者仍可能有機(jī)會(huì) HDT-ASCR；最早單藥治療是激素，用藥直到病情進(jìn)展或不耐受，優(yōu)先保證生活質(zhì)量，累積毒性較小。
FDA 已批準(zhǔn) 3 個(gè)單藥用于難治復(fù)發(fā) AITL 治療，羅米地辛、belinostat 和普拉曲沙。BV、環(huán)孢素、雷那度胺也嘗試用于難治復(fù)發(fā) AITL 治療。
