肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發(fā)生于膽管二級以下分支的腺癌，也是次于肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的第二位原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的10%～20%。ICC發(fā)病率存在明顯的地域性差異，但在全世界絕大多數(shù)國家其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。由于該病早期診斷極為困難，目前又無確切有效的非手術(shù)治療方法，加上該病具有高度惡性的生物學(xué)行為，導(dǎo)致多數(shù)患者就診后短期內(nèi)死亡，即使行根治性切除，術(shù)后5年總生存率也僅為30%左右。因此，重視與加強ICC的研究是提高其診治水平，改善其預(yù)后的重要措施。
一、ICC起源
傳統(tǒng)認為，ICC起源于肝內(nèi)膽管上皮細胞，而近來的研究結(jié)果證實，ICC還可起源于肝細胞、干細胞以及膽管旁腺體細胞。不同的細胞起源，完全可能造成不同的生物學(xué)行為，因此，對每一個ICC患者，判斷其細胞起源可能對于個體化診療起到一定作用。
二、高危因素的研究與監(jiān)測
早期診斷困難，69%患者在診斷時已為Ⅲ、Ⅳ期。既往研究結(jié)果提示ICC的發(fā)生主要與肝吸蟲、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)，與乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒慢性感染無關(guān)，但近期研究結(jié)果顯示，HBV、丙型肝炎病毒感染也是ICC發(fā)生的高危因素。在我國，ICC發(fā)生的主要危險因素包括：肝內(nèi)膽管結(jié)石、HBV感染（包括隱源性HBV感染），以及各種原因特別是HBV所致的肝硬化等；對這些高危人群的監(jiān)測將有助于ICC的檢出，提高其早期診斷率。
三、發(fā)病機制的研究
對于HBV感染相關(guān)的ICC，其發(fā)病機制可能與HCC存在著許多相似性，包括發(fā)病年齡、性別，以及肝炎、肝硬化等方面，近期有報道HBV相關(guān)ICC患者p53突變率較高，也與HCC一致，說明兩者有相似的發(fā)病分子機制。而未感染HBV的ICC則不然，KRAS突變率高，幾乎僅見于未感染HBV的ICC，表明未感染HBV的ICC可能存在另外的發(fā)病機制。一組國際上最大系列ICC基因突變譜的研究結(jié)果證實：ICC相關(guān)突變基因25個，其中8個為可能的驅(qū)動基因：p53、KRAS、IDH1、PTEN、ARIDA、EPKK1、ECE2、FYN；同時還發(fā)現(xiàn)存在線粒體基因(如MT-ND4、MT-ND5、MT-CO1、MT-ND1、MT-ND6及MT-CO3等)的突變，以及三條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路KRAS/PI3K、p53/細胞周期通路、轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad-4通路因子的突變，這為ICC的發(fā)生提供了重要理論基礎(chǔ)，也提示W(wǎng)arburg效應(yīng)在ICC發(fā)生中可能起到重要作用；該研究結(jié)果為今后血清學(xué)診斷與靶向治療提供了重要的基礎(chǔ)。
四、ICC臨床診斷
ICC早期多無明顯癥狀，如有癥狀也無特異性，CA19-9、癌胚抗原是目前較為有效的血清學(xué)指標，尤其是CA19-9≥1 000 U/ml，可能與轉(zhuǎn)移相關(guān)，但膽道梗阻、肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝硬化等也可升高，且其靈敏度、特異度均不理想，分別為62%、63%。有報道認為CYFRA21-1的特異度可能高于CA19-9，MiRNA-21、MiRNA-221等非編碼RNA也可能成為診斷標志物，但均需深入探討。
明確診斷主要依賴于影像學(xué)和病理學(xué)檢查，影像學(xué)檢查對病灶大小、多少、部位、分期的判斷，及治療方法的選擇都有重要意義。但影像學(xué)檢查各有特點，應(yīng)根據(jù)臨床需要選擇。通常，超聲檢查是基本的篩查方法；磁共振成像對ICC定性診斷可能優(yōu)于CT，同時對肝內(nèi)病灶的診斷以及界限判斷有利；CT對血管侵犯以及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較好的作用；正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像（PET-CT）對肝外病灶的發(fā)現(xiàn)有較好的價值。
五、ICC治療
手術(shù)依然是ICC治療的首選方法，但首診時僅15%的患者有手術(shù)機會；且手術(shù)后5年生存率為25%~35%。肝移植是否作為ICC適應(yīng)證一直存在爭議，主要是5年生存率僅10%~18%。近年有報道，嚴格選擇< 2 cm的ICC，肝移植可能獲益。射頻消融治療ICC的效果雖不及HCC，但對< 3 cm的單個病灶，以及手術(shù)后殘留或局部復(fù)發(fā)者可能獲益。經(jīng)動脈插管化療栓塞的治療作用有限；隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，如射波刀、重離子放療等，其對ICC的治療價值值得探討。吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑，對于不能手術(shù)的進展期ICC是一種選擇。
六、ICC靶向治療
到目前為止，ICC無標準的靶向藥物，但隨著突變基因檢測技術(shù)的進步，以及藥物研究的進展，使得精準治療成為可能；應(yīng)用新一代測序技術(shù)對新鮮凍存的ICC組織進行外顯子測序，或通過對ICC組織切片深入研究尋找突變基因，及從外周血中尋找循環(huán)腫瘤DNA，并根據(jù)突變基因，選擇有效藥物，這已使部分患者的腫瘤得到控制，生存期延長。但腫瘤的異質(zhì)性，以及有無針對性藥物、藥物誘發(fā)的耐藥等，依然是非常復(fù)雜且必須面對與研究的問題。同時ICC有較高的程序性死亡配體1（programmed death ligand-1, PD-L1）的表達，這為今后PD-1及PD-L1的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。未來，模式動物(PDX)完全可能為ICC敏感藥物的篩選提供重要的研究模型。
來源:王慶,周華邦,胡和平.肝內(nèi)膽管細胞癌的現(xiàn)代認識與發(fā)展[J].中華肝臟病雜志, 2017,25(05): 336-338.
