日前，John J. Miller博士對抑郁癥及抗抑郁藥進行了全面回顧，原文發(fā)表于Psychiatric Times。以下為主要內(nèi)容：
一、抑郁：人類最沉重的負擔之一
盡管抑郁在不同文化背景及年代下都很常見，但其識別率及治療率仍很低。目前，抑郁癥仍是全球范圍內(nèi)致殘的最常見原因之一，也是自殺的顯著高危因素——根據(jù)美國疾控中心的數(shù)據(jù)，自殺已成為全美排名第十位的死因。
事實上，抑郁癥的治療手段相當豐富（表1）；然而在臨床實踐中，尤其是精神科的某些亞?？葡?，完全治愈抑郁很有難度。我們有很多抗抑郁藥可供選擇，但對于具體患者而言并無明確的“一線藥物”。STAR*D研究顯示，老牌SSRI西酞普蘭單藥治療下，僅有49%的患者癥狀改善≥50%，僅有37%獲得了臨床治愈（remission）。更早的病例研究顯示，抑郁癥患者的臨床治愈率在30%左右。
表1 抑郁癥的部分治療方式
一些人批評稱，抗抑郁藥與安慰劑并無區(qū)別；然而，大量循證學(xué)證據(jù)均證實了抗抑郁藥的療效。盡管達不到“魔法藥丸”的程度，但住院病房的工作人員可以告訴你，抗抑郁藥絕對能幫到患者，有時甚至可以救命。
還有批評稱，抗抑郁藥被過度處方了，不信可以看保險公司的數(shù)據(jù)庫。這些數(shù)據(jù)同樣有問題：抗抑郁藥的臨床功效絕不僅僅是治療抑郁，不能僅用抑郁癥患者的數(shù)量去衡量?？挂钟羲幾畛醮_實用于治療抑郁；然而時至今日，此類藥物已經(jīng)有了很多其他治療指征（表2）。除FDA批準的適應(yīng)證外，抗抑郁藥還常常被超適應(yīng)證使用。研究者稱，抗抑郁藥在焦慮障礙、雙相障礙、睡眠相關(guān)障礙治療中的使用可以部分解釋其處方量的增加。
鑒于我們對抑郁神經(jīng)生物學(xué)及治療的了解僅有區(qū)區(qū)一百年歷史，精神科應(yīng)該對目前已取得的成就感到驕傲。然而，在新型抗抑郁藥的研發(fā)方面，我們似乎已經(jīng)墮入了單胺假說的舒適區(qū)。
表2 抗抑郁藥已獲批準的其他適應(yīng)證
二、“上古時代”的抗抑郁藥
現(xiàn)在的醫(yī)生很難想象沒有監(jiān)管部門的時代：藥物尚未接受安全性及療效方面的系統(tǒng)評估，就已經(jīng)開給了病人。以美國為例，1906年，西奧多·羅斯?？偨y(tǒng)簽署了食品及藥品法案，F(xiàn)DA的雛形誕生；到1930年，F(xiàn)DA的骨架已經(jīng)形成，并逐漸開始要求新藥提供安全性及療效證據(jù)；1962年，作為對歐洲沙利度胺事件的回應(yīng)，美國國會正式通過了《Kefauver-Harris藥品修正案》，該法案賦予了FDA極大的權(quán)力。
1958年及1959年，F(xiàn)DA各批準了一種抗抑郁藥上市，詳見下文。然而在此之前，很多西藥及草藥已經(jīng)上市用于治療抑郁。例如，使用乳香精油及圣約翰草治療抑郁的歷史已有數(shù)百年。作為可口可樂（Coca-Cola）的一種早期成分，可卡因（Cocaine）也具有抗抑郁效應(yīng)。1904年，可口可樂去除了可卡因成分，僅保留咖啡因作為精神活性成分。1935年，苯丙胺上市，用于治療發(fā)作性睡病及抑郁。
（圖片來源：pinsdaddy.com）
1938年，ECT首次獲批用于治療嚴重抑郁，直到70年后的今天仍是抗抑郁治療的金標準，應(yīng)答率約74%，臨床治愈率50%。然而，ECT的種種問題限制了其臨床應(yīng)用。
三、單胺假說：有關(guān)結(jié)核與高血壓的偵探故事
抑郁癥的單胺假說于上世紀五十年代首次提出，逐漸統(tǒng)治了抗抑郁新藥研發(fā)及臨床治療。
與醫(yī)學(xué)史上其他很多故事一樣，抗抑郁藥的發(fā)現(xiàn)也屬于“無心插柳柳成蔭”。1952年，人們從蘿芙木（印度蛇根木）中提取出了利血平，并發(fā)現(xiàn)了該成分的降壓功效；在印度，該成分被長期用于治療“瘋癲”。由于利血平可直接且不可逆地抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運體，游離態(tài)5-HT、NE、DA無法轉(zhuǎn)運至突觸前神經(jīng)末梢，進而容易被酶降解。其結(jié)果是，血壓下來了，抑郁風(fēng)險上去了。另外，突觸多巴胺的減少的確可以改善精神病，但卻導(dǎo)致了帕金森癥狀。
作為單胺假說的另一個證據(jù)，1952年，人們發(fā)現(xiàn)異煙肼可以抑制胞質(zhì)內(nèi)的單胺氧化酶（MAO），進而升高神經(jīng)元5-HT、NE、DA水平。當時異煙肼正在用于治療結(jié)核病，而醫(yī)生也確實發(fā)現(xiàn)患者的心境、食欲及幸福感顯著提升。Robitzek及Selikoff指出，在客觀指標改善之前，患者的主觀感覺通常已有顯著進步。
1957年，Roland Kuhn發(fā)現(xiàn)，抗組胺藥物氯丙嗪的一種衍生物具有顯著的抗抑郁療效，尤其是對于精神運動性遲滯的患者，并成功研發(fā)了丙米嗪，代號G22355。1958年，異煙肼獲FDA批準上市；1959年，丙米嗪獲批上市。這兩種藥物為目前所有抗抑郁藥提供了機制基礎(chǔ)。1961年，Julius Axelrod發(fā)現(xiàn)丙米嗪可在貓體內(nèi)抑制NE再攝取。1965年，Joseph Schildkraut對所有單胺假說的證據(jù)進行了總結(jié)，鞏固了調(diào)節(jié)單胺遞質(zhì)在未來藥物研發(fā)中的核心地位。1970年，Julius Axelrod獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
四、作用機制：卡在了單胺假說？
盡管在過去五十年間，我們始終致力于探索人類大腦，但目前FDA批準的所有抗抑郁藥仍然在圍繞5-HT、NE、DA系統(tǒng)做文章。新的靶點也有嘗試，但暫時無一成功。
治療精神病性障礙時，氯氮平表現(xiàn)全能且療效優(yōu)勢明顯，進而奠定了自己的金標準地位。然而在抑郁癥領(lǐng)域，目前并沒有這種金標準式的藥物，臨床選藥往往基于眾多因素的全盤考慮，包括癥狀、功能損害、是否有生命危險、既往治療史、個人偏好、共病、動力情況以及是否原因參與其他治療手段，如認知行為治療或人際治療。為了更好地進行個體化治療，充分掌握各種抗抑郁藥的藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)特征有助于藥物的選擇。
表3 精神科部分藥物-藥物/食物相互作用
在抗抑郁藥不那么豐富的時代，鑒于MAOI對飲食的限制及潛在嚴重軀體并發(fā)癥的風(fēng)險（表3），丙米嗪獲批上市后，三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）隨即成為抗抑郁藥的首選。隨后，大量TCAs獲批上市，各種TCA與NE轉(zhuǎn)運體、5-HT轉(zhuǎn)運體、組胺H1受體、毒蕈堿型膽堿能受體及腎上腺素能α1受體的親和力有所不同，構(gòu)成了TCA大家族。
隨后，四環(huán)類抗抑郁藥（TeCAs）問世，包括阿莫沙平、馬普替林，以及米氮平。然而，米氮平并不顯著抑制單胺再攝取，其主要機制為拮抗α2、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3及組胺受體。
盡管比MAOIs安全，但TCAs同樣存在顯著的不良反應(yīng)，且過量可致死。MAOIs及TCAs的不良反應(yīng)導(dǎo)致人們開始研發(fā)更新的抗抑郁藥，當然還是圍繞這三大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。不過，通過改良藥物結(jié)構(gòu)，藥物分子與其他一些受體的親和力更低，進而避免了很多麻煩及危險的副作用。
目前，安非他酮是第一種也是目前唯一一種NE及DA再攝取抑制劑。另外在美國，氟西汀是唯一一種過量安全性得到證明的SSRI。SSRIs之后，SNRIs的應(yīng)用也日漸廣泛。
除了5-HT轉(zhuǎn)運體外，其他新型抗抑郁藥往往擁有針對5-HT受體亞型的效應(yīng)：
· 曲唑酮、萘法唑酮：5-HT再攝取抑制、5-HT2A受體拮抗
· 維拉唑酮：5-HT再攝取抑制、5-HT1A受體部分激動
· 伏硫西?。?-HT再攝取抑制、5-HT1A受體激動、5-HT1B部分激動、5-HT1D/5-HT3/5-HT7拮抗
五、療效差不多，選藥是難題
表4 STAR*D研究步驟
STAR*D是迄今為止規(guī)模最大的有關(guān)抑郁癥治療的前瞻性研究，共納入了3671名抑郁癥患者；治療共分四步，患者依次進行，直至主要轉(zhuǎn)歸——臨床治愈（表4）。
本項研究的一個重要發(fā)現(xiàn)在于，當患者在第一步接受西酞普蘭單藥治療未獲痊愈時，換用安非他酮SR、舍曲林及文拉法辛ER的治愈率并無顯著差異。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了患者初始治療無應(yīng)答或無法耐受時換用新藥的難度——上述三種藥物分屬不同類別，而作用機制似乎并不影響總體治療應(yīng)答情況。并且，第一步和第二步治療的臨床治愈率相當；第三步和第四步看起來似乎更積極（如使用TCA及MAOI），但臨床治愈率反而遠低于第一步和第二步。
Cipriani及其合作者回顧了1991-2007年間的117項隨機對照研究，共25,928名受試者，并比較了安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林及文拉法辛的療效及安全性。主要轉(zhuǎn)歸為應(yīng)答及脫落的患者比例。結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭及舍曲林的總體療效及耐受性轉(zhuǎn)歸最好。
不出意料的是，結(jié)果一出，編輯部收到了大量郵件，對研究設(shè)計及結(jié)論提出了批評及不同的看法。
六、增效治療：來自朋友圈的一點兒幫助
當抗抑郁藥單藥治療效果不滿意時，其中一種策略是聯(lián)合其他治療手段。第一種獲FDA批準的抗抑郁藥增效治療手段是阿立哌唑，時間為2007年；2009年，喹硫平XR及奧氟合劑獲批。2015年，依匹哌唑獲批。
還有很多增效治療手段雖然尚未獲得批準，但臨床使用已有數(shù)十年，如鋰鹽、甲狀腺激素、神經(jīng)興奮劑及丁螺環(huán)酮。上世紀八十年代，MAOI治療部分應(yīng)答的患者可謹慎聯(lián)用低劑量的TCAs；直至今日，這一方案仍偶爾使用。其他常用的抗抑郁藥聯(lián)用方案包括SSRI/SNRI+安非他酮、SSRI/SNRI+TCA、SSRI/SNRI+萘法唑酮/曲唑酮/米氮平。臨床醫(yī)師應(yīng)了解這些藥物的藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)，并選用機制互補的藥物。
近期一項文獻綜述中，S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）、L-葉酸、Ω-3脂肪酸及維生素D均擁有療效證據(jù)。其中，SAMe和L-葉酸都可以為單胺類遞質(zhì)的合成輸送“彈藥”。保健品的優(yōu)點在于不需要處方。人們使用圣約翰草治療抑郁已有數(shù)百年歷史，其機制可能是抑制5-HT再攝取。
結(jié)語：從可口可樂到5-HT受體亞型調(diào)節(jié)
過去一百年中，我們在探索抑郁的過程中發(fā)生了很多大事；然而，很多真相仍有待發(fā)現(xiàn)，而且已經(jīng)到了超越單胺假說的時候。本文對抗抑郁藥研發(fā)進展的時間線進行了回顧，下一期內(nèi)容將探討不同抗抑郁藥在藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)方面的差異。
文獻索引：Miller JJ. Antidepressants, Part 1: 100 Years and Counting. Psychiatric Times.
