長期以來，抗精神病藥的相對療效及副作用始終是臨床醫(yī)師高度關注的話題。近年來，有三項meta分析從不同角度對這一課題進行了探討，包括兩項網絡meta分析和一項針對直接比較的meta分析。一項發(fā)表于12月J Clin Psychiatry的文章中，印度國家精神衛(wèi)生及神經科學研究所精神藥理學系Chittaranjan Andrade博士對這些研究進行了回顧。以下為主要內容：
一、非難治性精神分裂癥：15種藥物比較
Leucht等開展了一項網絡meta分析，針對15種抗精神病藥的療效及其他6個轉歸指標進行了直接及簡介比較。研究共納入212項比較抗精神病藥和安慰劑單藥治療急性精神分裂癥譜系障礙的隨機對照研究，共43,049名受試者，研究時長4-12周。以病情穩(wěn)定、陰性癥狀為主、現患軀體疾病或難治性患者為對象的研究被排除在外。
研究證據數量最多的藥物為氟哌啶醇、奧氮平和利培酮，患者平均年齡38歲，平均病程12年。三分之二（n=144）的研究為藥企驅動。僅有9項研究針對的是初發(fā)精神病患者。
研究主要發(fā)現見下表：
精神病理學評分
基于PANSS和BPRS減分，所有15種抗精神病藥的療效均顯著優(yōu)于安慰劑。具體而言：
▲ 治療效應值高：氯氮平（標準均數差[SMD] 0.88）；
▲ 治療效應值中等：氨磺必利（0.66）、奧氮平（0.59）、利培酮（0.56）、帕利哌酮（0.50）；
▲ 治療效應值低：佐替平、氟哌啶醇、喹硫平、阿立哌唑、舍吲哚、齊拉西酮、氯丙嗪、阿塞那平、魯拉西酮、伊潘立酮（SMD 0.33-0.49）。
需治數（NNT）較小提示藥物療效更優(yōu)，氨磺必利的NNT最小，為6；氟哌啶醇的NNT最大，為20。就療效而言，不同藥物之間差異很大。抗精神病藥分層中，氯氮平位居最高位置，其次是氨磺必利、奧氮平和利培酮。
治療中斷
總體治療中斷率為35%。停藥患者中，最常見的原因為療效不佳（40%），而副作用僅占17%。奧氮平、氨磺必利及氯氮平在全因停藥方面具有一定優(yōu)勢。重要的是，幾乎所有抗精神病藥的全因停藥率均顯著低于安慰劑。
體重增加
相比于安慰劑，除氟哌啶醇、齊拉西酮和魯拉西酮外，其他所有抗精神病藥均可帶來顯著的體重增加。伊潘立酮、氯氮平、佐替平和奧氮平引發(fā)體重增加的效應最為顯著（SMDs, 0.62-0.74）。
錐體外系反應（EPS）
相比于安慰劑，使用氯氮平者發(fā)生EPS的風險最低（OR, 0.30），氟哌啶醇最高（OR, 4.76）。
鎮(zhèn)靜
分析顯示，氨磺必利、帕利哌酮、舍吲哚和伊潘立酮不造成具有統(tǒng)計學意義的鎮(zhèn)靜，但OR值尤其是95%置信區(qū)間提示，這些藥物也只是涉險過關。其他藥物中，鎮(zhèn)靜風險從低到高依次為：阿立哌唑（OR, 1.84），魯拉西酮（OR, 2.45），利培酮（OR, 2.45），氟哌啶醇（OR, 2.76），阿塞那平（OR, 3.28），奧氮平（OR, 3.34），喹硫平（OR, 3.76），齊拉西酮（OR, 3.80），氯丙嗪（OR, 7.56），佐替平（OR, 8.15）和氯氮平（OR, 8.82）。
血催乳素升高
分析顯示，沒有一種藥物可顯著降低血催乳素水平；阿立哌唑（SMD, −0.22）距離統(tǒng)計學意義僅一步之遙。相比于安慰劑，喹硫平、阿塞那平、氯丙嗪、伊潘立酮并不顯著升高血催乳素；7種藥物可升高血催乳素水平，由低至高分別為奧氮平（SMD, 0.16），齊拉西酮（SMD, 0.25），魯拉西酮（SMD, 0.34），舍吲哚（SMD, 0.45），氟哌啶醇（SMD, 0.70），利培酮（SMD, 1.23）和帕利哌酮（SMD, 1.30）。分析所納入的RCT未包含有關氯氮平、氨磺必利和佐替平的數據；然而，本次分析之外已有充足證據顯示氨磺必利和佐替平可導致血催乳素水平的升高，而氯氮平則并無充分證據。
利培酮和帕利哌酮升高血催乳素的效應強于其他所有藥物，包括氟哌啶醇；氟哌啶醇升高血催乳素的效應則強于除利培酮、帕利哌酮、氯丙嗪和舍吲哚外的其他所有藥物。
QT間期延長
魯拉西酮、阿立哌唑、帕利哌酮和阿塞那平并不顯著延長QTc，其中魯拉西酮縮短QTc間期的趨勢，以及阿塞那平延長QTc間期的趨勢均未達統(tǒng)計學意義。其他藥物均可顯著延長QTc間期，效應從弱到強依次為：氟哌啶醇（SMD, 0.11），喹硫平（SMD, 0.17），奧氮平（SMD, 0.22），利培酮（SMD, 0.25），伊潘立酮（SMD, 0.34），齊拉西酮（SMD, 0.41），氨磺必利（SMD, 0.66）和舍吲哚（SMD, 0.90）。這些RCT缺乏針對氯氮平、氯丙嗪和佐替平的可用數據。
其他問題
Meta回歸分析中，氯丙嗪劑量＞600mg/d療效更佳，但錐體外系反應并無相應增加；氟哌啶醇劑量＜12mg/d（甚至是7.5mg/d）可有效減少錐體外系反應，而不損失療效。
直接與間接比較結果不一致的情況較輕，并不影響總體結果；在不同的敏感性分析中，上述發(fā)現大體上也沒有變化。去除安慰劑或氟哌啶醇組，以及考慮劑量、停藥率、盲法、藥企支持、研究時長、疾病慢性程度、研究發(fā)表年份等因素后，療效轉歸基本保持一致。
二、難治性精神分裂癥：12種藥物比較
Samara等也開展了一項基于貝葉斯框架的網絡meta分析，比較了12種抗精神病藥單藥治療針對難治性精神分裂癥的療效。分析共納入了40項單盲或雙盲RCTs，共5,172名受試者。
受試者平均年齡為39歲，72%為男性，平均病程16年，入組前平均入院7次。所有RCT時長均≥3周，中位時長為11周。平均脫落率為30%，涉及氯氮平、氟哌啶醇、奧氮平和利培酮的RCTs分別為20、15、14和12項，由于數據原因，阿立哌唑、奮乃靜和氯普噻噸未被納入分析。
研究主要發(fā)現見下表：
療效
被納入分析的藥物包括以下九種：氯丙嗪、氯氮平、氟奮乃靜、氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚和齊拉西酮。
▲ 奧氮平顯著優(yōu)于喹硫平、氟哌啶醇和舍吲哚（SMDs, 0.29-0.46，相當于PANSS 6-10分）；
▲ 氯氮平顯著優(yōu)于氟哌啶醇和舍吲哚（SMDs, 0.22-0.40, 相當于PANSS 5-8分 ）；
▲ 利培酮顯著優(yōu)于舍吲哚（SMD, 0.32, 相當于PANSS 7分）。
其他比較未發(fā)現顯著性差異。氟哌啶醇、氟奮乃靜、舍吲哚在療效金字塔中處于最底層。
網絡分析中，奧氮平、氯氮平和利培酮在改善陽性癥狀方面顯著優(yōu)于喹硫平（SMDs, 0.33-0.43, 相當于PANSS 2-3分），而氯氮平和利培酮則顯著優(yōu)于氟哌啶醇（SMDs, 0.27-0.29, 相當于PANSS 2分左右）。針對陰性癥狀，奧氮平顯著優(yōu)于氯氮平、利培酮、氟哌啶醇、氯丙嗪和舍吲哚，SMD從0.14至0.44不等，相當于PANSS 1.0-2.5分；齊拉西酮優(yōu)于氯丙嗪和舍吲哚（SMDs, 0.26-0.44）。
利培酮、氯氮平和奧氮平帶來治療應答的可能性均為氟哌啶醇的2倍。其他配對比較未發(fā)現具有統(tǒng)計學意義的顯著差異。
停藥率
相比于氟哌啶醇和氟奮乃靜，奧氮平可顯著降低全因停藥率（OR分別為0.56和0.24）；其他配對比較未發(fā)現顯著差異。就療效欠佳停藥而言，氯氮平顯著優(yōu)于氟奮乃靜、氟哌啶醇、喹硫平和利培酮（ORs 0.08-0.44; NNT, 6-10）, 氯丙嗪和奧氮平優(yōu)于氟哌啶醇和氟奮乃靜（ORs, 0.04-0.27; NNTs, 5–7），利培酮也優(yōu)于氟奮乃靜（OR, 0.19; NNT, 7）。
研究者還開展了一系列亞組、敏感性及Meta回顧分析，包括對患者的難治性程度進行了區(qū)分，結果并無新的發(fā)現。該研究主要結果如下：
三、難治性精神分裂癥：氯氮平 vs.其他藥物
Siskind等開展了一項常規(guī)meta分析，對氯氮平和其他抗精神病藥治療難治性精神分裂癥的療效及安全性進行了比較。分析共納入了21項研究中的25組比較，受試者共2,364人。對照藥包括奧氮平（9項研究）、利培酮（7項研究）、氟哌啶醇（5項研究）、氯丙嗪（2項研究）和喹硫平、齊拉西酮（各1項研究）。
其中，8項研究由對照藥物的生產廠商提供資金支持，2項研究由氯氮平生產廠商贊助。研究時長6-78周不等；以3個月為臨界值，共包括21項短期比較及13項長期比較。
研究主要發(fā)現見下表：
療效轉歸
總體而言，在改善陽性癥狀、陰性癥狀及總體精神病理學狀況方面，氯氮平顯著優(yōu)于對照藥物，且優(yōu)勢在短期研究中更為明顯。
敏感性分析則得到了一些有趣的結果：在除外對照藥廠商贊助的研究后，氯氮平在短期和長期研究中的優(yōu)勢均很明顯；相比于對照藥，氯氮平的劑量一般都不足；如果僅考慮那些氯氮平與對照藥劑量相差不太懸殊的研究，氯氮平的療效優(yōu)勢進一步得到了加強。針對兒童患者的對照（共3組）中，氯氮平相比于對照藥的優(yōu)勢非常明顯。
排除納入藥物不耐受患者及采用單盲設計的研究并不改變研究結果；將氯氮平分別與第一代或第二代藥物比較，結果同樣類似。短期治療時，氯氮平顯著優(yōu)于奧氮平、氟哌啶醇和氯丙嗪，但長期治療時，氯氮平并不顯著優(yōu)于奧氮平，短期和長期治療均不顯著優(yōu)于利培酮。
其他轉歸
無論是短期比較還是長期比較，氯氮平組的研究完成度均與對照組相當，副作用也與該藥的一般情況相符。
四、總體推薦
很多抗精神病藥并未出現在meta分析中。對于依匹哌唑和卡利拉嗪，原因可能在于meta分析開展時，這些藥物的數據仍不可用；對于布南色林，原因可能在于以英文發(fā)表的RCT數量較少。其他抗精神病藥，如奮乃靜、舒必利、左舒必利、匹莫齊特、五氟利多、三氟拉嗪、氟哌噻噸等，RCT可能未滿足meta分析作者的入組標準。
針對非難治性精神分裂癥患者的研究顯示，氨磺必利和奧氮平似乎是權衡療效及全因停藥率后較為理想的治療選擇。然而，臨床醫(yī)師仍需意識到，其他因素也應納入處方考量中，如氨磺必利的血催乳素水平升高，以及氯氮平和奧氮平的鎮(zhèn)靜及體重增加，諸如此類。我們需要知道，A藥在某一方面優(yōu)于B藥，而B藥在另一方面優(yōu)于C藥，這種比較中，大多數優(yōu)勢的效應值均較小。選藥時，副作用的考量或許應該優(yōu)于療效的考量，同時需要個體化及患者的知情參與。
有趣的是，對于非難治性患者而言，很多近年來問世的抗精神病藥，包括阿立哌唑、喹硫平、齊拉西酮、阿塞那平、伊潘立酮、魯拉西酮等，往往處于療效的下半區(qū)；帕利哌酮是唯一的例外。這一發(fā)現可能并非隊列效應。另外，回歸分析顯示，RCT發(fā)表的年份并不影響結果。
很多較新的抗精神病藥，包括魯拉西酮、利培酮、帕利哌酮、齊拉西酮，其錐體外系反應的風險均較高；從這一意義出發(fā)，上述藥物與傳統(tǒng)意義上的“非典型”似乎有所出入；好消息是，新藥發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險較為少見。
不同meta分析的結果并不能獨立于其原始數據源而外推。例如，針對非難治性精神分裂癥的meta分析結果并不能外推至年輕、初發(fā)患者、陰性癥狀突出、共病軀體疾病、難治性及病情穩(wěn)定的患者。
五、針對氯氮平地位的具體建議
作為難治性精神分裂癥的重要治療選擇，氯氮平在其中一項網絡meta分析中并未體現出相比于其他第二代抗精神病藥的優(yōu)勢，令人頗感意外。
事實上，這一結果可能的解釋有很多。例如，氯氮平在RCTs中的劑量可能不足（例如在對照藥物贊助的研究中）；很多重要的氯氮平研究未被納入分析，原因在于氯氮平臂未采用盲法；嚴重難治性患者在研究中的比例可能過低等。此外必須加以考慮的是，氯氮平可帶來某些特定獲益，如改善攻擊行為、降低再入院風險、降低自殺風險等。納入研究范圍更廣的直接比較meta分析顯示，就療效而言，氯氮平針對難治性精神分裂癥仍是一騎絕塵。
文獻索引：Chittaranjan Andrade. Antipsychotic Drugs in Schizophrenia: Relative Effects in Patients With and Without Treatment Resistance. J Clin Psychiatry 2016;77(12):e1656–e1660
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