徐建明教授首先介紹道，CRC領域的國際進展十分迅速，本年度CRC有太多的進展和更新，需要我們及時進行學習、探討。本次報告將以5個方面簡單和大家交流一下本年度CRC的熱點問題。
輔助治療
輔助治療中不得不提的就是本次ASCO和ESMO上均有匯報的IDEA研究。由于含奧沙利鉑方案的神經(jīng)毒性較大，全球開展了6項多中心的非劣效臨床研究。目的為了探究Ⅲ期結直腸癌患者輔助治療中，6月 vs 3月奧沙利鉑為基礎的輔助化療在療效與安全性的差別。
設定無病生存期（DFS）的HR其95%CI上線不超過1.12為達到非劣效標準，證明3月輔助化療不劣于6月輔助化療。
最終結果表明，3月、6月輔助治療兩組的3年DFS分別為74.6%和75.5%，HR為1.07（95%CI, 1.00-1.15）。95%CI的上限超過了1.12，總體來看結果是“失敗”的。
但是亞組分析表明，T1-3 N1的患者達到了非劣效終點，而對于T4和/或N2的患者來說總體預后上存在較大差異，未達到研究終點。另外，CAPOX和FOLFOX兩亞組之間也有一定差異：CAPOX方案可能略優(yōu)于FOLFOX方案，但是尚存爭議。
整體來看，根據(jù)目前的IDEA研究結果，結直腸癌患者的輔助治療方案策略可歸納為如上的表格。
RAS野生型mCRC的治療模式
近期，RAS野生型mCRC治療也有一定的數(shù)據(jù)更新，西妥昔單抗和貝伐珠單抗之爭也愈發(fā)激烈。目前，對于RAS野生型左半mCRC患者來說，治療模式已有多種序貫模式的選擇。
那么，這么多的治療方法，該如何選擇呢？徐建明教授舉了兩個臨床研究的例子作為參考。
第一項研究為PRODIGE 18研究，探究在KRAS野生型的mCRC患者中，一線應用貝伐珠單抗聯(lián)合化療后，跨線應用化療聯(lián)合貝伐珠單抗 vs 換用西妥昔單抗的療效差異。
結果表明，在KRAS野生型患者中，二線跨線應用貝伐珠單抗無論在PFS（HR, 0.710; P=0.0622）和OS（HR, 0.688; P=0.0750）的數(shù)據(jù)上均高于換用西妥昔單抗，差異均無統(tǒng)計學意義。
令人驚訝的是，無論是在KRAS野生型患者基礎上，加上NRAS野生，或者再納入BRAF野生型的病人，患者的PFS和OS數(shù)據(jù)也均得到了相同的趨勢。
在另外一項研究Spiritt中，既往應用貝伐珠單抗治療的患者跨線應用貝伐珠單抗也在數(shù)據(jù)上優(yōu)于二線應用帕尼單抗，差異無統(tǒng)計學意義。
有基礎研究表明，這可能換用EGFR單抗后VEGF通路調(diào)節(jié)發(fā)生改變有一定關系，但是跨線應用貝伐珠單抗也尚存一定爭議。
在既往應用FOLFRI聯(lián)合西妥昔單抗的mCRC患者中，跨線應用西妥昔單抗+FOLFOX或單用FOLFOX方案也開展了臨床研究。
該研究也得到了無統(tǒng)計學差異的結果，全組患者中跨線應用西妥昔單抗提高的生存獲益有限。
而在KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA均野生的亞組中，跨線應用西妥昔單抗，患者的生存獲益更為明顯。
徐建明教授指出，一線經(jīng)過含西妥昔單抗治療后，其耐藥機制比較復雜。他和他的研究團隊開展的一項臨床研究表明，一線應用西妥昔單抗治療后，KRAS突變占獲得性耐藥突變的25%，PIK3CA占23%，另外還有多種例如AKT-1，PTEN等耐藥基因的突變。
另外，也有研究表明一線應用西妥昔單抗耐藥后，三、四線再應用西妥昔單抗有效的臨床研究發(fā)表。所以，西妥昔單抗的二線治療也有待商榷和進一步探討。
在結直腸癌患者的治療中，我們不應該聽取“一面之辭”，而是要綜合考慮進行不同治療策略的選擇（如下圖）。
例如，對于RAS左半mCRC患者來說，如果有望通過系統(tǒng)治療達到R0切除，可能第一種治療選擇更佳；
如果患者減輕重量負荷后進行手術的希望不大，可能第三種治療模式為更好的選擇。
BRAF突變的腸癌
一開始，2015年Ann. Oncol.上發(fā)表的研究首先發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變/非V600E突變的預后可能十分不同，但尚需大樣本驗證。
隨后，來自3個中心的大樣本臨床研究表明，BRAF V600E突變患者的預后明顯差于BRAF野生型、BRAF non-V600突變患者的預后。
這可能是由于BRAF V600E突變腸癌的生物學行為完全不同有關。首次在BRAF突變患者中做嘗試的BRAF抑制劑Vemurafenib得到了較低的有效率（在黑色素瘤中的ORR：81%，在mCRC患者中的ORR：5%）。
由于BRAF突變會引起旁路MEK通路的激活，目前BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗的臨床研究正在開展，達到了不錯的療效。
目前，F(xiàn)OLFOXIRI+BEV/CET仍為標準治療方案，BRAF抑制劑+西妥昔單抗+伊立替康也可能是較好選擇。未來，BRAF抑制劑+MEK抑制劑（聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗）可能成為最優(yōu)選擇。
免疫治療
現(xiàn)在，Nivolumab和Pembrolizumab都被FDA批準用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療的dMMR結直腸癌患者。
今年ASCO主要更新的為Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的Checkmate-142研究。結果表明聯(lián)合治療的ORR較單藥Nivolumab有一定的提升，但是毒性也顯著增大。
ESMO上又進一步對該研究的患者特征進行二次分析。結果表明，BRAF突變患者和林奇綜合征患者應用Nivoluamb和Ipilimumab的有效率較高。
CMS的臨床價值
2015年CRC的CMS分型首先在Nature上發(fā)表，將結直腸癌分為CMS1-4型，不同CMS亞型有不同的生物學特征，詳細見下圖。
一開始的研究表明，總體來看CMS2型患者的預后更好，CMS1型的預后較差。但是該研究有一定的缺陷，那就是對Ⅳ期腸癌入組的患者過少，可能影響CMS分型對預后判斷結果的準確性。
于是在今年的ASCO和ESMO上，歐美的研究團隊又對AGITG MAX，F(xiàn)IRE-3，80405等經(jīng)典晚期腸癌研究中探究CMS分型的價值，從中得到了一些數(shù)據(jù)更新的結果：不同亞型在各研究中比例大致相同，右半腸癌CMS1型較多，左半CMS2型為主等。
預后方面，幾大研究總體來看也得到了類似的結果：CMS2型預后更好，CMS1型預后更差。而在FIRE-3和80405的研究數(shù)據(jù)對比可以發(fā)現(xiàn)，CMS分型也未能成功預測西妥昔單抗與貝伐珠單抗孰優(yōu)孰劣。
總結
1.Ⅲ期腸癌患者的輔助治療，低?；颊呖赏扑]3月，高?；颊咴瓌t上應用6月輔助治療；
2.一線RAS野生左半結腸癌化療聯(lián)合西妥昔，右半化療聯(lián)合貝伐，不排除聯(lián)合西妥昔單抗的可能；
3.二線靶向治療需要個體化考慮；
4.BRAF突變患者未來可能接受BRAF抑制劑+MEK抑制劑+EGFR單抗聯(lián)合治療。
5.免疫治療對MSI-H患者有效已毋庸置疑，對于Lynch綜合征患者也可以考慮應用，BRAF突變患者可以考慮應用ipilimumab+PD-1抑制劑。
6.CMS未來可能會發(fā)現(xiàn)它更多的價值，但目前來說對臨床指導意義不大。
