腸道菌群與結直腸癌：剪不斷、理還亂
結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，研究表明腸道菌群失衡在結直腸癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，腸道菌群可能通過腸道黏膜屏障受損、慢性炎癥反應、細菌酶和毒性代謝產物作用等多種機制促進腫瘤的發(fā)生。
發(fā)表在Nature上的一篇研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與小腸上皮細胞（IECs）中的炎癥相關信號通路可促進結直腸癌（CRC）的發(fā)生。該通路中的鈣調神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CaN）及其下游轉錄因子NFAT一旦在腫瘤相關微生物和Toll樣受體的相互作用下被特異性激活，會以NFAT依賴性方式維持腫瘤干細胞的存活和增殖，進而促進小鼠體內結直腸癌的發(fā)育過程。
首先，腸炎癥反應是腸道腫瘤發(fā)生的一個預警信號。該研究發(fā)現(xiàn)在結直腸癌細胞中CaN蛋白表達增加，該蛋白是轉錄因子NFATc3激活所必須的一種磷酸酶。為了探索CaN在腸道腫瘤發(fā)生過程所起的作用及其分子作用機制，設計以下實驗并得出結論：CaN-NFATc3信號通路的激活可以促進CRC的發(fā)生。
其次，文章中探索了CaN-NFATc3信號通路的主要觸發(fā)因素。已有研究報道，Toll樣受體（TLR）與微生物的相互作用識別可以促進腸道腫瘤的發(fā)生，而本文卻發(fā)現(xiàn)在這種相互作用下，Ca2+通過TLR依賴型的鈣離子釋放活化通道進入胞內，激活樹突狀細胞里CaN-NFAT信號通路，上調下游干細胞相關基因的表達，促使腫瘤細胞增殖。
幽門螺旋桿菌與胃癌：始作俑者
幽門螺桿菌(Hp)是革蘭氏陰性、微需氧的細菌，生存于胃部及十二指腸的各區(qū)域內。它會引起胃黏膜輕微的慢性發(fā)炎，甚或導致胃及十二指腸潰瘍與胃癌。
近日來自德國馬克斯普朗克感染生物學研究所的Thomas F. Meyer博士和美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員合作首次發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌導致胃癌的可能機制。他們發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染可能通過誘導胃粘膜下方干細胞的過度增殖，致使干細胞在增殖過程中積累大量的DNA損傷，從而誘導癌癥的發(fā)生。
在此之前，雖然人們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與胃癌的發(fā)生密切相關，但是人們并不清楚幽門螺桿菌是如何誘導胃癌發(fā)生的。已有研究表明，在正常干細胞增殖過程中，DNA復制過程中產生的隨機突變是一種強烈的致癌因素，超過遺傳以及環(huán)境因素等。因此，幽門螺桿菌很有可能是通過促進胃粘膜干細胞的過度增殖，引起大量DNA損傷，最終誘導胃癌的發(fā)生。
Meyer博士采用單分子原位雜交技術對小鼠胃粘膜干細胞進行系統(tǒng)分析。結果發(fā)現(xiàn)，小鼠的胃粘膜下，位于胃腺基底的干細胞池中存在兩種不同類型的干細胞。一種干細胞分化程度低，增殖能力強，另一種分化程度較高，增殖能力較弱。
同時，Meyer博士還發(fā)現(xiàn)，當幽門螺桿菌侵入時，胃粘膜下方的間質成纖維細胞會分泌一種名為R-脊髓蛋白（Rspo）的物質，作用于胃粘膜下方干細胞池，激活干細胞的WNT通路調節(jié)干細胞的增殖以應對幽門螺桿菌感染。
Sigal博士總結說，由于幽門螺桿菌引起感染機體無法自我治愈，因此若不治療，幽門螺桿菌可能長期持續(xù)刺激間質成纖維細胞分泌Rspo來刺激干細胞分裂，這也許足以解釋為什么幽門螺桿菌感染會顯著增加胃癌風險。
益生菌與肝癌：拔刀相助
益生菌往往在胃腸炎癥和直腸癌方面扮演了有益的角色，而最近發(fā)表在《PNAS》上的一項新研究，探討了益生菌對腸道外腫瘤的免疫調節(jié)作用，尤其是針對肝細胞性肝癌（HCC）。
研究人員采用小鼠HCC模型和宏基因組測序研究益生菌喂養(yǎng)小鼠控制HCC療效及抑制腫瘤進展的作用機制。其結果發(fā)現(xiàn)在腫瘤接種前一周用一種新型益生菌制劑（命名為Prohep）喂食的小鼠，相比于對照組，其腫瘤重量和體積減少了40%。
在這項研究中，研究人員報道稱，益生菌可通過抑制血管生成（身體通過這一過程產生新的血管，這對于腫瘤生長至關重要），而減緩肝臟腫瘤的生長。他們發(fā)現(xiàn)，缺氧的GLUT-1+的水平顯著升高，從而表明腫瘤的減少是由于缺氧血流降低引起的。此外，與未經(jīng)處理的小鼠相比，處理過的小鼠的腫瘤中，血管面積減少了百分之52，血管芽減少了百分之54。
其次，HCC是一種高度血管化的腫瘤，通常與T輔助細胞17（Th17）和促炎性血管生成因子IL-17（由Th17分泌）有關。進而通過相關實驗，可發(fā)現(xiàn)Prohep可下調Th17和IL-17，阻止炎癥和血管生成，限制腫瘤生長。
腸道菌群與化療：雪上加霜
一篇刊登在Nature上的綜述文章中，研究人員闡明了腸道菌群在患者對化療產生反應過程中所扮演的關鍵角色：研究者發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能夠以兩種方式來確定化療的效力，即通過激活化療藥物，或者是通過與機體免疫系統(tǒng)的相互作用。研究人員在缺失腸道菌群的小鼠中已經(jīng)對上述機制進行了詳細地描述了，諸如無菌小鼠，其在完全無菌的環(huán)境中進行繁殖，這些小鼠并沒有暴露于外部的細菌中，而且其機體中的任何部分也不含有細菌。
有研究表明，相比正常小鼠而言，對無菌小鼠的化療作用往往并不明顯，而且無菌小鼠機體的腫瘤往往會發(fā)展迅速；這或許是因為化療藥物能夠開啟一種特殊的免疫反應，而這些免疫反應能夠通過一種炎癥過程來殺滅腫瘤細胞；這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，相比正常小鼠而言，無菌小鼠在接受化療后，其機體腫瘤中炎性標志物的水平較低。這就表明，腸道菌群和免疫系統(tǒng)之間的交流對于癌癥療法的成功性非常關鍵。
很多化療藥物都會以一種無活性的形式應用于患者機體中，隨后這些藥物就會被患者機體肝臟中的特殊酶類或者腸道菌群直接激活，不同水平的肝臟酶類往往會幫助決定有效的化療方法如何對腫瘤細胞進行殺滅作用。相比正常小鼠而言，無菌小鼠的肝臟中含有大量負責對化療藥物進行解毒的肝臟酶類，因此其往往能夠很快清除掉化療藥物的藥效，這也就使得化療藥物無法有充足的時間來殺滅小鼠機體中的腫瘤細胞，并且也無法對藥物的療效進行調節(jié)了。
相比正常小鼠而言，腸道中有害細菌水平較高的小鼠往往會對某些化療藥物表現(xiàn)出過度活躍的狀態(tài)，盡管研究者認為這會增加化療藥物殺滅腫瘤細胞的能力，但同時卻會誘發(fā)一些不必要的副作用產生，因為很多化療藥物無法有效區(qū)分機體正常的細胞和癌細胞。
腸道菌群多樣性與乳腺癌：英雄救美
近日，來自美國國家癌癥研究所的研究人員通過研究表示，絕經(jīng)后女性如果機體中攜帶有多樣化的腸道菌群，那么其機體的雌激素代謝產物或許對其健康更加有益。
雌激素是女性機體最原始的性激素，從20世紀70年代開始，科學家們就研究發(fā)現(xiàn)構成腸道微生物組的腸道細菌會影響女性機體雌激素的功能，腸道細菌的定殖會決定雌激素產生后是存留在機體內還是會隨著尿液和糞便而排出體外，此前研究顯示，循環(huán)在機體中的雌激素和其代謝產物的水平和女性絕經(jīng)后患乳腺癌的風險直接相關。
研究者表示，相比腸道菌群多樣性較低的女性來講，那些機體腸道菌群多樣化的女性，其機體中的雌激素的代謝產物存留的水平往往較高，這就暗示了含有較高水平雌激素的女性患乳腺癌的風險會降低。研究人員表示，機體腸道菌群的多樣性和雌激素片段的比率直接相關，而后者則是乳腺癌的一個指示器。
腸道菌群就像一個巨大的寶藏，它與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關系以及在腫瘤治療中的應用前景正等待著人們進一步的挖掘。
參考文獻
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