當?shù)貢r間8月1日，F(xiàn)DA加速批準了nivolumab用于治療兒童或成人，既往接受過5-FU/奧沙利鉑/伊立替康治療后進展，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配基因修復缺失（dMMR）的轉移性結直腸癌。
FDA推薦該PD-1抑制劑用量為240mg IV, d1, 14d/cycle，直到病情進展或毒性不能耐受。
該批準根據(jù)Checkmate142 Ⅱ期研究結果。
主要內容
Checkmate 142 Ⅱ期臨床試驗是一個國際、多中心、開放的臨床研究，入組的患者包括MSI-H和微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者。患者被隨機分入單藥nivolumab組（以下稱單藥組）和nivolumab聯(lián)合ipilimumab組。
主要研究終點為客觀有效率（Overall Response Rate, ORR），次要研究終點包括無進展生存（Progression Free Survival, PFS）、總生存（Overall Survival, OS）和安全性。
FDA對單藥組的74例的MSI-H或dMMR結直腸癌患者進行了審查。
主要結果
在該74例患者的隊列中，中位年齡為55歲（26-79歲），59.5%的患者為男性。所有患者的ECOG評分都為0-1分。
大部分患者（54.1%）至少接受了3線以上的治療，72%的患者既往接受過5-FU、奧沙利鉑和伊立替康治療。
BRAF突變（16%）或KRAS（35%）的患者相加超過半數(shù)。
在單藥組全組中，ORR為32%（24/74; 95%CI, 22-44），2名患者達CR，22名患者PR。中位緩解持續(xù)時間（DoR）終點尚未達到。
53名患者既往接受過5-FU、奧沙利鉑和伊立替康的治療。該亞組中的ORR為28%（n=15; 95%CI, 17-42）。該組的CR率為1.9%，PR率為26%。mDoR終點尚未達到。
安全性方面，全等級不良反應發(fā)生率為68.9%，最常見的為疲乏（23%），腹瀉（21.6%），瘙癢（13.5%），脂肪酶上升（12.2%），紅疹（10.8%）。
3/4度不良反應可見于20.3%的患者中，包括脂肪酶上升（8.1%），疲乏（1.4%）和腹瀉（1.4%）。
45.9%的患者停藥，原因包括疾病進展（36.5%），治療相關毒性（5.4%），最大臨床受益（1.4%），患者決定（1.4%）和同意出組（1.4%）。沒有治療相關死亡發(fā)生。
小結
FDA審查的該隊列數(shù)據(jù)表明，nivolumab治療既往接受過5-FU/伊立替康/奧沙利鉑治療的，dMMR和MSI-H的結直腸癌患者具有較高的有效性和可耐受的安全性。
該74個病例隊列也在今年的ASCO GI上進行了匯報。匯報者指出，不論PD-L1表達情況、BRAF突變狀態(tài)、KRAS突變情況如何，有無林奇綜合征（Lynch Syndrome）病史，患者均能從nivolumab治療中獲益。
由于dMMR或MSI-H的患者從傳統(tǒng)化療獲益的可能性不大。所以，該類患者治療的挑戰(zhàn)性非常高。在免疫治療中臨床研究的成功無疑是該領域的一大突破。
一般來說，加速批準的結果為暫時性的，還需在截止日期前補齊進一步的循證醫(yī)學證據(jù)，期待checkmate 142 Ⅲ期臨床研究結果的公布。
來源：
[1] Overman MJ, Lonardi S, Leone F, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: update from CheckMate 142. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 519).
[2] FDA Approves Nivolumab for MSI-H or dMMR Colorectal Cancer, onclive.com.
