結(jié)直腸癌最新研究進展
時間：2017-07-31 09:47:41 來源：生物谷 點擊：
結(jié)直腸癌（colorectal cancer）胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現(xiàn)排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等癥狀，晚期則表現(xiàn)貧血、體重減輕等全身癥狀。其發(fā)病率和病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發(fā)性肝癌。
結(jié)腸直腸癌的大體形態(tài)可分為三種：息肉樣型、狹窄型和潰瘍型。各型癌腫的好發(fā)部位和臨床表現(xiàn)均有不同。息肉型大腸癌好發(fā)于盲腸、升結(jié)腸等右半結(jié)腸，癌體較大,外形似菜花樣,向腸腔突出，表面容易潰爛、出血、壞死。狹窄型大腸癌好發(fā)于直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸等左半結(jié)腸，癌體不大，但質(zhì)地硬，常圍繞腸壁浸潤而導致腸腔呈環(huán)型狹窄，容易引起腸梗阻。潰瘍型大腸癌好發(fā)于左半結(jié)腸，癌體較小，早期形成凹陷性潰瘍，容易引起出血、穿透腸壁侵入鄰近器官和組織。
結(jié)直腸癌是結(jié)腸或直腸內(nèi)的細胞異常生長所形成的癌癥。源發(fā)在結(jié)腸部位的癌細胞稱為結(jié)腸癌，源發(fā)在直腸的稱為直腸癌；兩器官都受影響則稱為結(jié)腸直腸癌。它是目前全球普遍可見的消化系統(tǒng)癌癥，發(fā)病率近年來不斷上升。
結(jié)直腸癌在任何年齡均可發(fā)病，但大多數(shù)患者年齡在40歲以上。結(jié)直腸癌也是目前最可預防的腫瘤之一。它通常起源于結(jié)腸或直腸上皮的非癌性新生物“息肉”。如果通過篩查，早期發(fā)現(xiàn)并摘除，就能阻止它變成腫瘤。醫(yī)學界認為，如果及早發(fā)現(xiàn)，腸癌是最易治愈的癌癥?！?/span>
基于此，小編針對近年來結(jié)直腸癌研究取得的進展進行一番梳理，以饗讀者。
1.Cell：上海交大房靜遠團隊證實具核梭桿菌促進結(jié)直腸癌化療耐藥性產(chǎn)生機制
doi:10.1016/j.cell.2017.07.008
在一項新的研究中，來自中國上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院和美國密歇根大學醫(yī)學院的研究人員證實一種細菌與結(jié)直腸癌復發(fā)和較差的治療結(jié)果相關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)腸道中的具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）能夠阻止化療導致的一種被稱作細胞凋亡的癌細胞死亡過程。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為“Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy”。論文通信作者為上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科主任醫(yī)師房靜遠（Jing-Yuan Fang）教授、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科副主任醫(yī)師陳縈晅（Yingxuan Chen）、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化系病碩士生導師陳豪燕（Haoyan Chen）、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科碩士生導師洪潔（Jie Hong）和密歇根大學醫(yī)學院外科教授鄒偉平（Weiping Zou）博士。
醫(yī)生們經(jīng)常利用化療治療癌癥患者，這是因為它會最終誘導腫瘤細胞死亡。但是一些癌細胞能夠避免化療誘導的細胞凋亡。在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這些癌細胞通過激活一種被稱作自噬的細胞存活機制逃避細胞凋亡過程。這種機制讓癌細胞免遭摧毀。
一旦自噬處于開啟狀態(tài)，結(jié)直腸癌就對化療產(chǎn)生抵抗力。具核梭桿菌讓自噬持續(xù)開啟。這就是為何這些腫瘤細胞可能能夠逃避化療誘導的細胞凋亡。
通常而言，自噬能夠被開啟或關(guān)閉。然而，這些研究人員發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌阻止兩個微RNA（microRNA）---miRNA-18a*和miRNA-4802---表達，從而阻止自噬關(guān)閉。這兩個microRNA的缺乏讓自噬持續(xù)處于“開啟”狀態(tài)。
2.PLoS Pathog：重磅！科學家發(fā)現(xiàn)特殊細菌或能積極促進結(jié)直腸癌的發(fā)生
doi:10.1371/journal.ppat.1006440
近日，一項發(fā)表在國際雜志PLoS Pathogens上的研究報告中，來自德州農(nóng)工健康科學中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種名為解沒食子酸鏈球菌（Streptococcus gallolyticus，SGA）的亞種或能夠積極促進結(jié)直腸癌的發(fā)生。此前研究人員發(fā)現(xiàn)，感染解沒食子酸鏈球菌亞種（Sg）的人群更容易患上結(jié)直腸癌，然而研究者并不清楚是否Sg能夠促進結(jié)直腸癌發(fā)生或者是否其能夠在結(jié)直腸癌細胞所提供的環(huán)境中舒適地生長。
為了調(diào)查該菌在結(jié)直腸癌發(fā)病中所扮演的關(guān)鍵角色，研究人員利用培養(yǎng)中的人類結(jié)直腸癌細胞、患結(jié)直腸癌的小鼠以及來自人類腫瘤中的組織進行了多項實驗；在結(jié)直腸癌細胞和Sg生長實驗中研究者發(fā)現(xiàn)，Sg能夠促進結(jié)直腸癌細胞的增殖，而且這種效應依賴于Sg細菌所處的生長階段，當細菌和結(jié)直腸癌細胞彼此之間直接接觸時就會誘發(fā)Sg驅(qū)動的結(jié)直腸癌細胞的增殖，而細菌細胞所分泌的物質(zhì)并不會誘導癌細胞的生長。
同時研究人員還揭示了Sg對人類機體中名為β-連環(huán)蛋白的蛋白質(zhì)所產(chǎn)生的影響，β-連環(huán)蛋白在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵的角色，研究者發(fā)現(xiàn)，Sg并不會促進β-連環(huán)蛋白表達或活性降低的結(jié)直腸癌細胞的增殖，這就表明，Sg能夠通過β-連環(huán)蛋白的細胞信號通路來驅(qū)動癌細胞發(fā)生增殖。
3.Nat Commun：新型融合基因或能驅(qū)動結(jié)直腸癌的形成和發(fā)展
doi:10.1038/ncomms15945
近日，來自威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，染色體重排引發(fā)的基因突變或能驅(qū)動特定結(jié)直腸癌的發(fā)生和進展；相關(guān)研究刊登于國際雜志Nature Communications上。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)了大片段染色體被剔除或倒置如何誘發(fā)新型突變?nèi)诤匣虻漠a(chǎn)生，這些融合基因往往是由兩個負責引發(fā)結(jié)腸癌形成的關(guān)鍵基因所組成；研究者利用CRISPR基因編輯技術(shù)來切割正常人類腸道細胞中的DNA，從而形成融合基因，以這種方式研究人員就工程化地制造出了Rspo2和Rspo3兩個基因的遺傳突變，這兩個基因突變被認為和結(jié)直腸癌發(fā)生直接相關(guān)，隨后研究人員制造出了這兩個基因的小鼠并且研究基因?qū)π∈蠡冀Y(jié)直腸癌的影響。
盡管CRISPR技術(shù)近年來引起了很多科學家的關(guān)注，但在這項研究中研究人員首次使用了該工具，研究者Dow說道，我么能制造出了首個基于CRISPR技術(shù)的轉(zhuǎn)基因動物模型，這些模型中發(fā)生了大規(guī)模的染色體重排，Rspo基因中的染色體重排實際上會促進小鼠結(jié)腸癌的生長，而含有工程化基因的小鼠則會產(chǎn)生多種癌前腫瘤，這些腫瘤往往是結(jié)直腸癌發(fā)生的前體，研究者首次給出證據(jù)闡明這些特殊的融合基因如何驅(qū)動腫瘤的發(fā)育。
如今研究者利用名為LGK974的實驗性藥物來治療患癌小鼠，這種藥物能夠阻斷對Rspo融合基因非常必要的蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠機體中的腫瘤縮小了，而且如果持續(xù)給予小鼠LGK974藥物治療，小鼠機體的表現(xiàn)就會更好；此外，該藥物僅能夠抑制癌細胞生長，對于小鼠腸道中的健康細胞并沒有負面影響。
4.Science：重磅！淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是人結(jié)直腸癌擴散的唯一途徑
doi:10.1126/science.aai8515; doi:10.1126/science.aan8299
在一項新的研究中，來自美國麻省綜合醫(yī)院（MGH）等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的癌癥擴散模式---先從原發(fā)性腫瘤擴散到附近的淋巴結(jié)，再擴散到其他的器官---可能并不適合于所有的癌癥病例。他們報道針對這項研究中的絕大多數(shù)結(jié)直腸癌患者而言，遠處轉(zhuǎn)移瘤（distant metastases, 即腫瘤轉(zhuǎn)移到體內(nèi)較遠部位，簡稱遠處轉(zhuǎn)移）直接源自原發(fā)性腫瘤，而與任何淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤（lymph node metastases, 即腫瘤轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，簡稱淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）無關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月7日的Science期刊上，論文標題為“Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer”。論文通信作者為麻省綜合醫(yī)院放射腫瘤科研究員Kamila Naxerova博士。
當前的這項研究是Naxerova和他的同事們在2014年對一種能夠揭示病人體內(nèi)多種部位中的腫瘤之間進化關(guān)系的簡便測定方法的報道的后續(xù)追蹤?；趯蚪M中容易發(fā)生突變的被稱作聚鳥嘌呤重復序列（poly-G）的小片段DNA的分析，這篇報道發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間的關(guān)系在每個病例中是不同的，比如，在一些患者中，轉(zhuǎn)移性腫瘤擴散較早地發(fā)生，而在其他的患者中，這種擴散較晚地發(fā)生。這種測定方法也能夠基于原發(fā)性腫瘤的基因譜，鑒定出原發(fā)性腫瘤中的特定區(qū)域是特定轉(zhuǎn)移瘤的來源。
如今對大多數(shù)實體瘤的治療需要考慮原發(fā)性腫瘤（T）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）和遠處轉(zhuǎn)移（M）等階段。已知發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者具有更大的可能性發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，這提示著這兩者之間存在關(guān)聯(lián)。但是在近期的幾項臨床試驗中，移除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤并不會總是改善患者存活，從而對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系產(chǎn)生質(zhì)疑。為了更好地理解原發(fā)性腫瘤與這兩種轉(zhuǎn)移瘤之間的關(guān)系，這些研究人員利用poly-G分型分析來自17名結(jié)直腸癌患者的200多種原發(fā)性腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤和遠處轉(zhuǎn)移瘤樣品。
在35%的這些患者當中，這些結(jié)果表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤和遠處轉(zhuǎn)移瘤源自原發(fā)性腫瘤中的相同細胞類型，這一點與原發(fā)性腫瘤先擴散到淋巴結(jié)然后擴散到遠處的部位相一致。然而，在65%的這些患者當中，poly-G分型結(jié)果表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤和遠處轉(zhuǎn)移瘤的細胞類型是不同的，而且與原發(fā)性腫瘤中的不同細胞類型相匹配，這就表明這些轉(zhuǎn)移性腫瘤的細胞類型具有不同的起源。
5.Stem Cell Rep：重磅！科學家深度揭示高脂肪飲食對結(jié)直腸癌發(fā)病的影響
doi:10.1016/j.stemcr.2017.06.002
飲食不良和80%的結(jié)直腸癌患者發(fā)病直接相關(guān)，但飲食不良如何誘發(fā)結(jié)直腸癌背后的分子機制，研究人員目前并不清楚。日前，一項刊登在國際雜志Stem Cell Reports上的研究報告中，來自克利夫蘭診所的研究人員通過研究鑒別出了一種特殊的分子通路，其在闡明高脂肪飲食和結(jié)腸中腫瘤發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)上扮演著關(guān)鍵的角色。
文章中，研究人員通過對臨床前模型進行研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪的西方飲食能夠增強結(jié)腸中癌癥干細胞的生長；癌癥干細胞是一類具有復原特性的惡性細胞，研究人員認為，癌癥干細胞在癌癥的擴散以及復發(fā)上扮演著重要的角色。當研究人員阻斷名為JAK2-STAT3的細胞信號通路時，他們發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食所誘發(fā)的癌癥干細胞的生長速率減退了，JAK2-STAT3通路是一種能夠促進腫瘤發(fā)展的信號通路。
6.BMC Complem Altern M：來自葡萄的化合物可殺死結(jié)腸癌干細胞
doi:10.1186/s12906-016-1254-2
根據(jù)一項新的研究，來自葡萄的化合物可能能夠殺死培養(yǎng)皿中和小鼠體內(nèi)的結(jié)腸癌干細胞。這些化合物，即白藜蘆醇和葡萄種子提取物，也可能最終導致人們開發(fā)出有助阻止結(jié)腸癌的療法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在BMC Complementary and Alternative Medicine期刊上，論文標題為“Grape compounds suppress colon cancer stem cells in vitro and in a rodent model of colon carcinogenesis”。白藜蘆醇是在葡萄皮和種子中發(fā)現(xiàn)的。
論文通信作者、美國賓州州立大學食品科學副教授Jairam K.P. Vanamala說，“白藜蘆醇和葡萄種子提取物聯(lián)合使用非常有效地殺死結(jié)腸癌細胞。我們了解到聯(lián)合使用這些化合物對健康細胞是沒有毒性的。”
在當前的這項研究中，Vanamala團隊將52只患上結(jié)腸癌腫瘤的小鼠分成三組：對照組、喂食射這些葡萄化合物的小鼠組和喂食蘇靈大（sulindac）的小鼠組。之所以選擇作為一種抗炎性藥物的蘇靈大，是因為之前的一項研究已證實它顯著地降低病人體內(nèi)的腫瘤數(shù)量。
在喂食這些葡萄化合物的小鼠中，腫瘤發(fā)生率降低了50%，類似在喂食蘇靈大的小鼠中觀察到的腫瘤發(fā)生率。
Vanamala團隊指出這些發(fā)現(xiàn)可能為利用這些化合物在人結(jié)腸癌中進行臨床測試鋪平道路。如果取得成功，那么這些化合物可能作為藥物被用來阻止結(jié)腸癌和降低結(jié)腸癌存活者中的疾病復發(fā)率。
7.Cell：腸道細菌或可影響結(jié)腸癌治療效果
doi:10.1016/j.cell.2017.03.046
根據(jù)一項新的研究，來自美國馬薩諸塞大學醫(yī)學院的Marian Walhout博士和同事們發(fā)現(xiàn)，存在于人消化道中的細菌，即腸道菌群，可能在病人能夠?qū)熕幬镒鞒龅姆磻邪l(fā)揮著重要的作用。他們證實接受大腸桿菌喂食的秀麗隱桿線蟲對化療藥物氟尿苷（floxuridine, FUDR）的敏感性是接受其他細菌喂食的線蟲的100多倍。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年4月20日的Cell期刊上，論文標題為“Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics”。
模式生物秀麗隱桿線蟲經(jīng)常用于遺傳研究。Walhout和同事們利用這種線蟲（作為癌癥的一種相關(guān)物）來確定不同的細菌如何可能增強或抑制癌癥藥物的效果。他們先給大腸桿菌喂食大腸桿菌或叢毛單胞菌（Comamonas），隨后讓這些線蟲接觸不同的化療藥物來評估它們的表型和基因型變化。其中的一種藥物是被用來治療結(jié)腸癌的抗代謝物FUDR。
相比于接受叢毛單胞菌喂食的線蟲，接受大腸桿菌喂食的線蟲對FUDR更加敏感。依賴于FUDR的劑量，這些線蟲產(chǎn)生死亡的后代或者是完全不育的。然而，接受叢毛單胞菌喂食的線蟲在接觸相同劑量的FUDR時，產(chǎn)生活的后代。相比于接受大腸桿菌喂食的線蟲，接受叢毛單胞菌喂食的線蟲在接觸100多倍的FUDR劑量時才會產(chǎn)生不育。
8.PLoS ONE：花香治療結(jié)直腸癌？這不是搞笑！
doi:10.1371/journal.pone.0172491
來自德國的科學家最近發(fā)現(xiàn)氣味分子也可以抑制結(jié)直腸癌細胞生長。研究人員在結(jié)直腸癌細胞系上檢測到嗅覺受體OR51B4存在表達上調(diào)，他們還分析了哪種氣味分子可以激活這種受體以及受體激活后將對細胞產(chǎn)生何種影響。
嗅覺受體存在于各種健康組織以及癌組織。研究人員在結(jié)直腸癌細胞中檢測到嗅覺受體OR51B4存在表達上調(diào)。他們還發(fā)現(xiàn)troenan這種分子能夠激活OR51B4，這種分子聞起來就像女貞花。
接下來研究人員用troenan處理HCT116細胞系和腫瘤組織樣本，結(jié)果表明細胞增殖減緩并且細胞比之前移動得更慢，表明這種分子可能會抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。除此之外，troenan處理還會導致癌細胞凋亡增加。研究人員還用腫瘤移植小鼠模型進行了檢測，這種氣味分子的作用得到了進一步證實。
9.Nat Genet：單細胞分析解開結(jié)直腸癌細胞的神秘面紗！
doi:10.1038/ng.3818
結(jié)合單細胞基因組學和計算機技術(shù)，一個研究團隊（包括來自杰克遜實驗室（JAX）單細胞生物學主任Paul Robson博士在內(nèi)）鑒定出了11種結(jié)直腸癌腫瘤的癌細胞組成及鄰近的非癌細胞，這對于更好的腫瘤靶向診斷和治療很重要。
Robson和論文共同通訊作者Shyam Prabhakar（新加坡基因組研究所計算生物學家）、Iain Beehuat Tan（新加坡國家癌癥研究中心臨床腫瘤學醫(yī)師）一起領(lǐng)導了這項研究，他們通過單細胞RNA測序技術(shù)分析了從結(jié)直腸癌及其周圍組織隨機選擇的626個細胞，并采用計算機通過新算法檢測每個細胞的轉(zhuǎn)錄組。研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種獨特的腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）。這些CAFs顯著地促進了間質(zhì)細胞基因組表達，這通常與一個叫做上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的癌細胞過程相關(guān)。他們的數(shù)據(jù)顯示CAFs可能導致結(jié)直腸癌病人預后更差。
10.Cancer Res：科學家發(fā)現(xiàn)一種促進結(jié)腸癌生長和轉(zhuǎn)移的環(huán)狀RNA
doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-1883
最近來自臺灣國立成功大學的研究人員在國際學術(shù)期刊Cancer Research上發(fā)表了一項最新研究進展，他們在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)一種新的環(huán)狀RNA分子，并證明該分子在癌癥進展和侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮癌基因的功能。該研究為了解環(huán)狀RNA在癌癥中的作用以及尋找新的癌癥治療方向提供了的信息。
研究人員對結(jié)直腸癌疾病中一類新的環(huán)狀RNA——circCCDC66的功能性作用進行了描述。他們對配對的正常和腫瘤結(jié)腸組織樣本進行了RNA測序，在測序數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了大量在癌細胞中特異性升高的環(huán)狀RNA，其中一些得到了實時定量PCR（RT-PCR）的驗證。
研究結(jié)果表明circCCDC66在息肉和結(jié)腸癌中存在表達升高，并且還與不良預后相關(guān)。通過在結(jié)直腸癌細胞系中進行功能獲得性研究和功能缺失性研究，研究人員證明circCCDC66能夠控制多個生理過程，其中包括細胞增殖，遷移，侵襲和非貼附性生長。更深度的研究表明circCCDC66通過調(diào)節(jié)一系列癌基因來發(fā)揮它的功能，并且在異種移植腫瘤模型和原位模型中敲低circCCDC66的表達都能夠抑制腫瘤生長和癌癥侵襲。
11.CII：特殊免疫細胞或可幫助預測結(jié)直腸癌患者的預后表現(xiàn)
doi:10.1007/s00262-016-1951-1
近日，一項刊登在國際雜志Cancer Immunology， Immunotherapy上的研究報告中，來自奧塔哥大學的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中有特定免疫細胞的結(jié)直腸癌患者或許擁有較高的生存率。研究者表示，結(jié)直腸癌腫瘤中效應T調(diào)節(jié)性（Treg）免疫細胞越多的患者相比這類免疫細胞較少的患者而言具有較長的無病生存期。
文章中，研究人員對32名II期結(jié)直腸癌患者進行研究，他們對患者進行了5年多的追蹤研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著時間延續(xù)其中有13名患者機體癌癥復發(fā)，而19名患者則并未出現(xiàn)疾病復發(fā)的狀況；研究者利用新型工具對患者腫瘤中的基本免疫細胞進行了測定，同時還測定了較為復雜的免疫細胞狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者機體免疫反應類型的不同或許和其生存率之間存在一定的關(guān)聯(lián)。
12.JAMA Oncol：科學家證實腸道菌群、飲食及結(jié)直腸癌發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)
doi:10.1001/jamaoncol.2016.6374
近日，來自Dana-Farber癌癥研究所和麻省總醫(yī)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，機體大腸中生存的微生物或許在飲食和特殊類型結(jié)直腸癌發(fā)病的關(guān)聯(lián)中起到了關(guān)鍵的橋梁作用，相關(guān)研究刊登于國際雜志JAMA Oncology上。
文章中，研究者重點對具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）進行了研究，這種細菌是寄居在人類大腸中的常見細菌，同時其也被認為在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵角色；通過對超過137000名個體的飲食進行長達10年的追蹤，并且對1000份結(jié)直腸癌腫瘤樣本進行具核梭桿菌的檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種“穩(wěn)健”的飲食療法，即富含全谷物和纖維的飲食能夠有效降低個體患結(jié)直腸癌的風險（包含具核梭桿菌），但如果缺失具核梭桿菌的話個體患結(jié)直腸癌的風險似乎并無改變。
研究者表示，這種特殊的飲食方式能夠保護機體免于結(jié)直腸癌，而且健康的飲食似乎就能夠使得個體獲益，從部分方面來講其能夠改變個體消化道中多種微生物的相對水平。研究者Shuji Ogino博士指出，盡管我們的研究針對一種細菌來開展，但其卻指向了一個更為廣泛的表象，即腸道細菌能夠同機體所攝入的飲食相互協(xié)作來降低或增加個體患特殊結(jié)直腸癌的風險。
結(jié)腸直腸癌的大體形態(tài)可分為三種：息肉樣型、狹窄型和潰瘍型。各型癌腫的好發(fā)部位和臨床表現(xiàn)均有不同。息肉型大腸癌好發(fā)于盲腸、升結(jié)腸等右半結(jié)腸，癌體較大,外形似菜花樣,向腸腔突出，表面容易潰爛、出血、壞死。狹窄型大腸癌好發(fā)于直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸等左半結(jié)腸，癌體不大，但質(zhì)地硬，常圍繞腸壁浸潤而導致腸腔呈環(huán)型狹窄，容易引起腸梗阻。潰瘍型大腸癌好發(fā)于左半結(jié)腸，癌體較小，早期形成凹陷性潰瘍，容易引起出血、穿透腸壁侵入鄰近器官和組織。
結(jié)直腸癌是結(jié)腸或直腸內(nèi)的細胞異常生長所形成的癌癥。源發(fā)在結(jié)腸部位的癌細胞稱為結(jié)腸癌，源發(fā)在直腸的稱為直腸癌；兩器官都受影響則稱為結(jié)腸直腸癌。它是目前全球普遍可見的消化系統(tǒng)癌癥，發(fā)病率近年來不斷上升。
結(jié)直腸癌在任何年齡均可發(fā)病，但大多數(shù)患者年齡在40歲以上。結(jié)直腸癌也是目前最可預防的腫瘤之一。它通常起源于結(jié)腸或直腸上皮的非癌性新生物“息肉”。如果通過篩查，早期發(fā)現(xiàn)并摘除，就能阻止它變成腫瘤。醫(yī)學界認為，如果及早發(fā)現(xiàn)，腸癌是最易治愈的癌癥?！?/span>
基于此，小編針對近年來結(jié)直腸癌研究取得的進展進行一番梳理，以饗讀者。
1.Cell：上海交大房靜遠團隊證實具核梭桿菌促進結(jié)直腸癌化療耐藥性產(chǎn)生機制
doi:10.1016/j.cell.2017.07.008
圖片來自Cell期刊。
醫(yī)生們經(jīng)常利用化療治療癌癥患者，這是因為它會最終誘導腫瘤細胞死亡。但是一些癌細胞能夠避免化療誘導的細胞凋亡。在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這些癌細胞通過激活一種被稱作自噬的細胞存活機制逃避細胞凋亡過程。這種機制讓癌細胞免遭摧毀。
一旦自噬處于開啟狀態(tài)，結(jié)直腸癌就對化療產(chǎn)生抵抗力。具核梭桿菌讓自噬持續(xù)開啟。這就是為何這些腫瘤細胞可能能夠逃避化療誘導的細胞凋亡。
通常而言，自噬能夠被開啟或關(guān)閉。然而，這些研究人員發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌阻止兩個微RNA（microRNA）---miRNA-18a*和miRNA-4802---表達，從而阻止自噬關(guān)閉。這兩個microRNA的缺乏讓自噬持續(xù)處于“開啟”狀態(tài)。
2.PLoS Pathog：重磅！科學家發(fā)現(xiàn)特殊細菌或能積極促進結(jié)直腸癌的發(fā)生
doi:10.1371/journal.ppat.1006440
近日，一項發(fā)表在國際雜志PLoS Pathogens上的研究報告中，來自德州農(nóng)工健康科學中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種名為解沒食子酸鏈球菌（Streptococcus gallolyticus，SGA）的亞種或能夠積極促進結(jié)直腸癌的發(fā)生。此前研究人員發(fā)現(xiàn)，感染解沒食子酸鏈球菌亞種（Sg）的人群更容易患上結(jié)直腸癌，然而研究者并不清楚是否Sg能夠促進結(jié)直腸癌發(fā)生或者是否其能夠在結(jié)直腸癌細胞所提供的環(huán)境中舒適地生長。
為了調(diào)查該菌在結(jié)直腸癌發(fā)病中所扮演的關(guān)鍵角色，研究人員利用培養(yǎng)中的人類結(jié)直腸癌細胞、患結(jié)直腸癌的小鼠以及來自人類腫瘤中的組織進行了多項實驗；在結(jié)直腸癌細胞和Sg生長實驗中研究者發(fā)現(xiàn)，Sg能夠促進結(jié)直腸癌細胞的增殖，而且這種效應依賴于Sg細菌所處的生長階段，當細菌和結(jié)直腸癌細胞彼此之間直接接觸時就會誘發(fā)Sg驅(qū)動的結(jié)直腸癌細胞的增殖，而細菌細胞所分泌的物質(zhì)并不會誘導癌細胞的生長。
同時研究人員還揭示了Sg對人類機體中名為β-連環(huán)蛋白的蛋白質(zhì)所產(chǎn)生的影響，β-連環(huán)蛋白在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵的角色，研究者發(fā)現(xiàn)，Sg并不會促進β-連環(huán)蛋白表達或活性降低的結(jié)直腸癌細胞的增殖，這就表明，Sg能夠通過β-連環(huán)蛋白的細胞信號通路來驅(qū)動癌細胞發(fā)生增殖。
3.Nat Commun：新型融合基因或能驅(qū)動結(jié)直腸癌的形成和發(fā)展
doi:10.1038/ncomms15945
近日，來自威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，染色體重排引發(fā)的基因突變或能驅(qū)動特定結(jié)直腸癌的發(fā)生和進展；相關(guān)研究刊登于國際雜志Nature Communications上。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)了大片段染色體被剔除或倒置如何誘發(fā)新型突變?nèi)诤匣虻漠a(chǎn)生，這些融合基因往往是由兩個負責引發(fā)結(jié)腸癌形成的關(guān)鍵基因所組成；研究者利用CRISPR基因編輯技術(shù)來切割正常人類腸道細胞中的DNA，從而形成融合基因，以這種方式研究人員就工程化地制造出了Rspo2和Rspo3兩個基因的遺傳突變，這兩個基因突變被認為和結(jié)直腸癌發(fā)生直接相關(guān)，隨后研究人員制造出了這兩個基因的小鼠并且研究基因?qū)π∈蠡冀Y(jié)直腸癌的影響。
盡管CRISPR技術(shù)近年來引起了很多科學家的關(guān)注，但在這項研究中研究人員首次使用了該工具，研究者Dow說道，我么能制造出了首個基于CRISPR技術(shù)的轉(zhuǎn)基因動物模型，這些模型中發(fā)生了大規(guī)模的染色體重排，Rspo基因中的染色體重排實際上會促進小鼠結(jié)腸癌的生長，而含有工程化基因的小鼠則會產(chǎn)生多種癌前腫瘤，這些腫瘤往往是結(jié)直腸癌發(fā)生的前體，研究者首次給出證據(jù)闡明這些特殊的融合基因如何驅(qū)動腫瘤的發(fā)育。
如今研究者利用名為LGK974的實驗性藥物來治療患癌小鼠，這種藥物能夠阻斷對Rspo融合基因非常必要的蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠機體中的腫瘤縮小了，而且如果持續(xù)給予小鼠LGK974藥物治療，小鼠機體的表現(xiàn)就會更好；此外，該藥物僅能夠抑制癌細胞生長，對于小鼠腸道中的健康細胞并沒有負面影響。
4.Science：重磅！淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是人結(jié)直腸癌擴散的唯一途徑
doi:10.1126/science.aai8515; doi:10.1126/science.aan8299
圖片來自Dr. Triche National Cancer Institute
當前的這項研究是Naxerova和他的同事們在2014年對一種能夠揭示病人體內(nèi)多種部位中的腫瘤之間進化關(guān)系的簡便測定方法的報道的后續(xù)追蹤?；趯蚪M中容易發(fā)生突變的被稱作聚鳥嘌呤重復序列（poly-G）的小片段DNA的分析，這篇報道發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間的關(guān)系在每個病例中是不同的，比如，在一些患者中，轉(zhuǎn)移性腫瘤擴散較早地發(fā)生，而在其他的患者中，這種擴散較晚地發(fā)生。這種測定方法也能夠基于原發(fā)性腫瘤的基因譜，鑒定出原發(fā)性腫瘤中的特定區(qū)域是特定轉(zhuǎn)移瘤的來源。
如今對大多數(shù)實體瘤的治療需要考慮原發(fā)性腫瘤（T）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）和遠處轉(zhuǎn)移（M）等階段。已知發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者具有更大的可能性發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，這提示著這兩者之間存在關(guān)聯(lián)。但是在近期的幾項臨床試驗中，移除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤并不會總是改善患者存活，從而對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系產(chǎn)生質(zhì)疑。為了更好地理解原發(fā)性腫瘤與這兩種轉(zhuǎn)移瘤之間的關(guān)系，這些研究人員利用poly-G分型分析來自17名結(jié)直腸癌患者的200多種原發(fā)性腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤和遠處轉(zhuǎn)移瘤樣品。
在35%的這些患者當中，這些結(jié)果表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤和遠處轉(zhuǎn)移瘤源自原發(fā)性腫瘤中的相同細胞類型，這一點與原發(fā)性腫瘤先擴散到淋巴結(jié)然后擴散到遠處的部位相一致。然而，在65%的這些患者當中，poly-G分型結(jié)果表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤和遠處轉(zhuǎn)移瘤的細胞類型是不同的，而且與原發(fā)性腫瘤中的不同細胞類型相匹配，這就表明這些轉(zhuǎn)移性腫瘤的細胞類型具有不同的起源。
5.Stem Cell Rep：重磅！科學家深度揭示高脂肪飲食對結(jié)直腸癌發(fā)病的影響
doi:10.1016/j.stemcr.2017.06.002
飲食不良和80%的結(jié)直腸癌患者發(fā)病直接相關(guān)，但飲食不良如何誘發(fā)結(jié)直腸癌背后的分子機制，研究人員目前并不清楚。日前，一項刊登在國際雜志Stem Cell Reports上的研究報告中，來自克利夫蘭診所的研究人員通過研究鑒別出了一種特殊的分子通路，其在闡明高脂肪飲食和結(jié)腸中腫瘤發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)上扮演著關(guān)鍵的角色。
文章中，研究人員通過對臨床前模型進行研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪的西方飲食能夠增強結(jié)腸中癌癥干細胞的生長；癌癥干細胞是一類具有復原特性的惡性細胞，研究人員認為，癌癥干細胞在癌癥的擴散以及復發(fā)上扮演著重要的角色。當研究人員阻斷名為JAK2-STAT3的細胞信號通路時，他們發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食所誘發(fā)的癌癥干細胞的生長速率減退了，JAK2-STAT3通路是一種能夠促進腫瘤發(fā)展的信號通路。
6.BMC Complem Altern M：來自葡萄的化合物可殺死結(jié)腸癌干細胞
doi:10.1186/s12906-016-1254-2
根據(jù)一項新的研究，來自葡萄的化合物可能能夠殺死培養(yǎng)皿中和小鼠體內(nèi)的結(jié)腸癌干細胞。這些化合物，即白藜蘆醇和葡萄種子提取物，也可能最終導致人們開發(fā)出有助阻止結(jié)腸癌的療法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在BMC Complementary and Alternative Medicine期刊上，論文標題為“Grape compounds suppress colon cancer stem cells in vitro and in a rodent model of colon carcinogenesis”。白藜蘆醇是在葡萄皮和種子中發(fā)現(xiàn)的。
論文通信作者、美國賓州州立大學食品科學副教授Jairam K.P. Vanamala說，“白藜蘆醇和葡萄種子提取物聯(lián)合使用非常有效地殺死結(jié)腸癌細胞。我們了解到聯(lián)合使用這些化合物對健康細胞是沒有毒性的。”
在當前的這項研究中，Vanamala團隊將52只患上結(jié)腸癌腫瘤的小鼠分成三組：對照組、喂食射這些葡萄化合物的小鼠組和喂食蘇靈大（sulindac）的小鼠組。之所以選擇作為一種抗炎性藥物的蘇靈大，是因為之前的一項研究已證實它顯著地降低病人體內(nèi)的腫瘤數(shù)量。
在喂食這些葡萄化合物的小鼠中，腫瘤發(fā)生率降低了50%，類似在喂食蘇靈大的小鼠中觀察到的腫瘤發(fā)生率。
Vanamala團隊指出這些發(fā)現(xiàn)可能為利用這些化合物在人結(jié)腸癌中進行臨床測試鋪平道路。如果取得成功，那么這些化合物可能作為藥物被用來阻止結(jié)腸癌和降低結(jié)腸癌存活者中的疾病復發(fā)率。
7.Cell：腸道細菌或可影響結(jié)腸癌治療效果
doi:10.1016/j.cell.2017.03.046
根據(jù)一項新的研究，來自美國馬薩諸塞大學醫(yī)學院的Marian Walhout博士和同事們發(fā)現(xiàn)，存在于人消化道中的細菌，即腸道菌群，可能在病人能夠?qū)熕幬镒鞒龅姆磻邪l(fā)揮著重要的作用。他們證實接受大腸桿菌喂食的秀麗隱桿線蟲對化療藥物氟尿苷（floxuridine, FUDR）的敏感性是接受其他細菌喂食的線蟲的100多倍。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年4月20日的Cell期刊上，論文標題為“Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics”。
模式生物秀麗隱桿線蟲經(jīng)常用于遺傳研究。Walhout和同事們利用這種線蟲（作為癌癥的一種相關(guān)物）來確定不同的細菌如何可能增強或抑制癌癥藥物的效果。他們先給大腸桿菌喂食大腸桿菌或叢毛單胞菌（Comamonas），隨后讓這些線蟲接觸不同的化療藥物來評估它們的表型和基因型變化。其中的一種藥物是被用來治療結(jié)腸癌的抗代謝物FUDR。
相比于接受叢毛單胞菌喂食的線蟲，接受大腸桿菌喂食的線蟲對FUDR更加敏感。依賴于FUDR的劑量，這些線蟲產(chǎn)生死亡的后代或者是完全不育的。然而，接受叢毛單胞菌喂食的線蟲在接觸相同劑量的FUDR時，產(chǎn)生活的后代。相比于接受大腸桿菌喂食的線蟲，接受叢毛單胞菌喂食的線蟲在接觸100多倍的FUDR劑量時才會產(chǎn)生不育。
8.PLoS ONE：花香治療結(jié)直腸癌？這不是搞笑！
doi:10.1371/journal.pone.0172491
嗅覺受體存在于各種健康組織以及癌組織。研究人員在結(jié)直腸癌細胞中檢測到嗅覺受體OR51B4存在表達上調(diào)。他們還發(fā)現(xiàn)troenan這種分子能夠激活OR51B4，這種分子聞起來就像女貞花。
接下來研究人員用troenan處理HCT116細胞系和腫瘤組織樣本，結(jié)果表明細胞增殖減緩并且細胞比之前移動得更慢，表明這種分子可能會抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。除此之外，troenan處理還會導致癌細胞凋亡增加。研究人員還用腫瘤移植小鼠模型進行了檢測，這種氣味分子的作用得到了進一步證實。
9.Nat Genet：單細胞分析解開結(jié)直腸癌細胞的神秘面紗！
doi:10.1038/ng.3818
結(jié)合單細胞基因組學和計算機技術(shù)，一個研究團隊（包括來自杰克遜實驗室（JAX）單細胞生物學主任Paul Robson博士在內(nèi)）鑒定出了11種結(jié)直腸癌腫瘤的癌細胞組成及鄰近的非癌細胞，這對于更好的腫瘤靶向診斷和治療很重要。
Robson和論文共同通訊作者Shyam Prabhakar（新加坡基因組研究所計算生物學家）、Iain Beehuat Tan（新加坡國家癌癥研究中心臨床腫瘤學醫(yī)師）一起領(lǐng)導了這項研究，他們通過單細胞RNA測序技術(shù)分析了從結(jié)直腸癌及其周圍組織隨機選擇的626個細胞，并采用計算機通過新算法檢測每個細胞的轉(zhuǎn)錄組。研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種獨特的腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）。這些CAFs顯著地促進了間質(zhì)細胞基因組表達，這通常與一個叫做上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的癌細胞過程相關(guān)。他們的數(shù)據(jù)顯示CAFs可能導致結(jié)直腸癌病人預后更差。
10.Cancer Res：科學家發(fā)現(xiàn)一種促進結(jié)腸癌生長和轉(zhuǎn)移的環(huán)狀RNA
doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-1883
最近來自臺灣國立成功大學的研究人員在國際學術(shù)期刊Cancer Research上發(fā)表了一項最新研究進展，他們在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)一種新的環(huán)狀RNA分子，并證明該分子在癌癥進展和侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮癌基因的功能。該研究為了解環(huán)狀RNA在癌癥中的作用以及尋找新的癌癥治療方向提供了的信息。
研究人員對結(jié)直腸癌疾病中一類新的環(huán)狀RNA——circCCDC66的功能性作用進行了描述。他們對配對的正常和腫瘤結(jié)腸組織樣本進行了RNA測序，在測序數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了大量在癌細胞中特異性升高的環(huán)狀RNA，其中一些得到了實時定量PCR（RT-PCR）的驗證。
研究結(jié)果表明circCCDC66在息肉和結(jié)腸癌中存在表達升高，并且還與不良預后相關(guān)。通過在結(jié)直腸癌細胞系中進行功能獲得性研究和功能缺失性研究，研究人員證明circCCDC66能夠控制多個生理過程，其中包括細胞增殖，遷移，侵襲和非貼附性生長。更深度的研究表明circCCDC66通過調(diào)節(jié)一系列癌基因來發(fā)揮它的功能，并且在異種移植腫瘤模型和原位模型中敲低circCCDC66的表達都能夠抑制腫瘤生長和癌癥侵襲。
11.CII：特殊免疫細胞或可幫助預測結(jié)直腸癌患者的預后表現(xiàn)
doi:10.1007/s00262-016-1951-1
近日，一項刊登在國際雜志Cancer Immunology， Immunotherapy上的研究報告中，來自奧塔哥大學的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中有特定免疫細胞的結(jié)直腸癌患者或許擁有較高的生存率。研究者表示，結(jié)直腸癌腫瘤中效應T調(diào)節(jié)性（Treg）免疫細胞越多的患者相比這類免疫細胞較少的患者而言具有較長的無病生存期。
文章中，研究人員對32名II期結(jié)直腸癌患者進行研究，他們對患者進行了5年多的追蹤研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著時間延續(xù)其中有13名患者機體癌癥復發(fā)，而19名患者則并未出現(xiàn)疾病復發(fā)的狀況；研究者利用新型工具對患者腫瘤中的基本免疫細胞進行了測定，同時還測定了較為復雜的免疫細胞狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者機體免疫反應類型的不同或許和其生存率之間存在一定的關(guān)聯(lián)。
12.JAMA Oncol：科學家證實腸道菌群、飲食及結(jié)直腸癌發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)
doi:10.1001/jamaoncol.2016.6374
文章中，研究者重點對具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）進行了研究，這種細菌是寄居在人類大腸中的常見細菌，同時其也被認為在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵角色；通過對超過137000名個體的飲食進行長達10年的追蹤，并且對1000份結(jié)直腸癌腫瘤樣本進行具核梭桿菌的檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種“穩(wěn)健”的飲食療法，即富含全谷物和纖維的飲食能夠有效降低個體患結(jié)直腸癌的風險（包含具核梭桿菌），但如果缺失具核梭桿菌的話個體患結(jié)直腸癌的風險似乎并無改變。
研究者表示，這種特殊的飲食方式能夠保護機體免于結(jié)直腸癌，而且健康的飲食似乎就能夠使得個體獲益，從部分方面來講其能夠改變個體消化道中多種微生物的相對水平。研究者Shuji Ogino博士指出，盡管我們的研究針對一種細菌來開展，但其卻指向了一個更為廣泛的表象，即腸道細菌能夠同機體所攝入的飲食相互協(xié)作來降低或增加個體患特殊結(jié)直腸癌的風險。
