肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療失敗的主要原因之一。約25%結(jié)直腸癌患者初診時已發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，在疾病發(fā)展的過程中約50%患者最終發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)手術(shù)切除后，部分患者預(yù)后獲得明顯改善。除治療因素外，腫瘤生物學(xué)行為對療效及預(yù)后的影響起著關(guān)鍵性的作用。醫(yī)脈通簡要整理《中國腫瘤臨床》雜志《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastase，CRLM）精準(zhǔn)治療進展》綜述，以饗讀者。
一、CRLM寡轉(zhuǎn)移分類
2016年版ESMO指南根據(jù)疾病特征維度將CRLM分成寡轉(zhuǎn)移性疾病和廣泛轉(zhuǎn)移性疾病兩類。寡轉(zhuǎn)移定義為介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉(zhuǎn)移瘤之間的生物侵襲性較溫和的中間狀態(tài)，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量有限且局限于一個器官。寡轉(zhuǎn)移分類的提出帶來治療策略的更新，對于寡轉(zhuǎn)移性疾病，應(yīng)積極采取包括手術(shù)或非手術(shù)局部治療方式，力求達到治愈性的無瘤狀態(tài)（no evidence of disease，NED）；但對于廣泛性轉(zhuǎn)移性疾病，其目標(biāo)是要達到疾病的最大控制，限制擴大化的手術(shù)適應(yīng)證。新分類標(biāo)準(zhǔn)更加突出射頻消融、立體定向放射治療及肝動脈灌注化療等非手術(shù)局部治療的重要性。
二、分子標(biāo)記物檢測的拓展
盡管越來越多的基因被證實與CRLM相關(guān)，但真正能夠運用到臨床的分子標(biāo)記物仍十分有限。RAS突變患者接受抗EGFR靶向治療已被證實無生存獲益，即使是對抗EGFR靶向治療相對敏感的RAS野生型患者，仍有近半數(shù)患者對治療無效。尋找RAS以外的具有預(yù)后及療效預(yù)測價值的分子標(biāo)志物對CRLM精準(zhǔn)治療意義重大。
1.PIK3CA基因20外顯子的突變意義
PIK3CA 20外顯子突變是KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）抗EGFR靶向治療的潛在不良預(yù)后標(biāo)志。在KRAS野生型的mCRC中，有3.2%～4.5%的患者發(fā)生PIK3CA 20外顯子突變。因此，在檢測RAS基因狀態(tài)的同時加入PIK3CA 20外顯子突變檢測有助于進一步富集抗EGFR靶向治療獲益人群。
2.循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA的臨床價值
研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（ctDNA）水平與結(jié)直腸癌預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，在mCRC更為明顯。突變型ctDNA明顯升高的患者，預(yù)后更差。Spindler等研究將配對的血漿ctDNA與腸癌組織的基因檢測結(jié)果進行對比，發(fā)現(xiàn)KRAS基因狀態(tài)一致性高達85%。在無法獲取活檢腫瘤組織的情況下，通過血液檢測ctDNA的狀態(tài)獲取基因突變信息亦可行。由于ctDNA檢測只需提供患者的血液，能實時反映腫瘤負(fù)荷水平及基因突變的動態(tài)變化，可作為抗腫瘤治療療效實時監(jiān)測的有效手段；同時，ctDNA突變狀態(tài)的變化也能為靶向藥物的選擇提供重要的依據(jù)。
3.擴大BRAF基因突變位點的檢測意義
BRAF 15外顯子V600E突變已證實是結(jié)直腸癌非常強的負(fù)性預(yù)后影響因子。然而，最新的研究發(fā)現(xiàn)BRAF密碼子594、596突變患者比BRAF V600E突變患者預(yù)后更好。雖然突變率僅為1.6%，但具有這種新突變的腫瘤通常位于直腸，病理為非黏液腺癌，腹膜轉(zhuǎn)移較少。擴大BRAF基因的突變檢測位點，有利于進一步認(rèn)識BRAF突變亞型的預(yù)后價值。
三、CRLM治療方案的全程優(yōu)化管理
1.初始可切除CRLM治療順序的優(yōu)化
理論上，新輔助化療能有效縮小腫瘤病灶，及早治療微小轉(zhuǎn)移，有助于判斷腫瘤的生物學(xué)行為，篩選出治療反應(yīng)較差的患者，避免過度損毀性治。在治療之初，首先應(yīng)將患者根據(jù)預(yù)后風(fēng)險分層，再決定治療策略，對于低復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，可以選擇直接手術(shù)，而對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險者，可先完成新輔助化療后再行手術(shù)治療（表1）。
2.KRAS基因?qū)Ω吻谐g(shù)的療效預(yù)測
部分肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)一系列新輔助治療后，肝轉(zhuǎn)移瘤顯著縮小，隨后進行肝切除術(shù)，可以獲得根治機會。即使接受肝切除手術(shù)，仍有部分患者因術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)未能從中獲益。越來越多研究提示，KRAS基因不僅可以預(yù)測抗EGFR靶向治療的療效，還可應(yīng)用于評估CRLM患者行肝切除術(shù)的預(yù)后。
3.轉(zhuǎn)化治療敏感人群的選擇
目前，RAS基因是否可作為貝伐單抗的療效預(yù)測因子之一仍存在爭議。為增強RAS突變型患者的臨床療效，2016版ESMO指南將3藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗作為RAS突變患者優(yōu)先推薦的轉(zhuǎn)化治療方案。
4.最佳隨訪策略的應(yīng)用
4.1 最佳隨訪間隔 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶即使完全切除（R0）后，仍有62%患者術(shù)后復(fù)發(fā)，其中75%患者集中在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，而肝內(nèi)復(fù)發(fā)是最常見的復(fù)發(fā)形式之一。因此，肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶的早期發(fā)現(xiàn)是術(shù)后隨訪的重要環(huán)節(jié)，目的是為了再次爭取肝切除或局部治療，改善預(yù)后。2016年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦接受根治術(shù)達到NED的mCRC患者，影像學(xué)檢查應(yīng)比早期結(jié)腸癌患者更頻繁。專家組推薦這些患者在結(jié)束輔助治療的最初2年內(nèi)每3～6個月行胸、腹、盆腔CT增強掃描1次，然后每6～12個月1次，共5年。
4.2 影像學(xué)檢查的優(yōu)化 2015年版NCCN指南并未將腹、盆增強MRI作為首選檢查方法，僅在患者不能完成腹、盆CT時才推薦使用。
5.個體化綜合治療方案的制定
CRLM的綜合治療牽涉到多個臨床學(xué)科，傳統(tǒng)的“1對1”診療模式難以滿足最優(yōu)的治療策略要求，多學(xué)科團隊綜合診治模式（multidisciplinary team，MDT）是踐行CRLM規(guī)范化診療的最佳模式。
四、結(jié)語
近年來，CRLM研究領(lǐng)域雖然已取得一定進展，但精準(zhǔn)化進程仍存在一些亟待解決的難題：如新的疾病分類對于寡轉(zhuǎn)移中轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量仍未明確，是否以5個為標(biāo)準(zhǔn)，尚需進一步探討；傳統(tǒng)檢查方法難以準(zhǔn)確評估腫瘤的切除范圍，重要器官的保護還有賴于精準(zhǔn)外科技術(shù)的支持。醫(yī)學(xué)圖像三維重建可視化系統(tǒng)、手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)、分子影像、醫(yī)學(xué)3D打印技術(shù)和達芬奇機器人輔助手術(shù)有望克服傳統(tǒng)外科手術(shù)的缺陷。目前，真正應(yīng)用到臨床的CRLM相關(guān)分子標(biāo)記物仍十分有限，更多預(yù)后標(biāo)記物及治療靶點的臨床應(yīng)用價值有待進一步探索。
