絕大多數(shù)結(jié)直腸癌是由腺瘤發(fā)展而來的。研究數(shù)據(jù)顯示，選擇性環(huán)氧酶-2(COX-2)抑制劑的化學(xué)預(yù)防作用，尤其是塞來昔布(西樂葆，GD Searle公司)，可以降低這些病變的發(fā)病率。
塞來昔布和其他相關(guān)藥物的化學(xué)預(yù)防作用的應(yīng)用，目前仍有問題懸而未決，主要是對其心血管風(fēng)險及其他可能不良反應(yīng)的顧慮。日前研究者發(fā)現(xiàn)一種潛在的生物標(biāo)志物可以識別獲益最多的患者個體，可以指導(dǎo)這些藥物的個體化應(yīng)用。
研究背景
通過對腺瘤組織的研究，研究者尋找到對塞來昔布反應(yīng)的識別因子。他們的研究聚焦于COX代謝通路中的一些生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，在治療前的藥物水平基礎(chǔ)上，COX-2和15-前列腺素脫氫酶(15-PGDH)都不是腺瘤復(fù)發(fā)的預(yù)后因素。但是這兩項生物標(biāo)志物都顯示出了藥物療效預(yù)測強度。
在COX-2高表達和低表達的患者中，塞來昔布都顯著降低了腺瘤復(fù)發(fā)，在COX-2高表達患者中結(jié)果則有更顯著的趨勢。
15-PGDH的表達缺失和塞來昔布獲益相關(guān)。塞來昔布抑制前列腺素E2(PGE2)的表達，而PGE2是在脂肪酸代謝過程中通過環(huán)氧酶產(chǎn)生的一種炎癥介質(zhì)。COX-2可以促進PGE2的表達，15-PGDH則通過降解PGE2發(fā)揮腫瘤抑制作用。敲除15-PGDH可增加對致癌物的敏感性。
研究者假設(shè)COX-2和15-PGDH的表達可能與塞來昔布的腫瘤預(yù)防效應(yīng)相關(guān)。
研究詳情
APC研究(塞來昔布腺瘤預(yù)防研究)顯示，在3年研究終點時，接受400 mg塞來昔布治療的腺瘤發(fā)病高風(fēng)險患者的病變減少33%，進展期病變減少57%。
當(dāng)研究者發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的心臟毒性后，該研究提前終止。截至此時，幾乎所有入組患者都已經(jīng)接受3年藥物治療。研究者決定再額外監(jiān)測2年來評估治療的安全性和有效性。
在5年時，服用低劑量(400 mg)塞來昔布患者腺瘤發(fā)病率降低41%，服用高劑量(800 mg)患者發(fā)病率減低25%。
Dana-Farber癌癥研究所Wang等通過分析APC研究中的組織樣本來驗證他們的假設(shè)。在最初的2035例患者隊列中，有1295例(71%)患者具有生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)最終被用于本研究的分析。
APC研究參與者的腺瘤組織通過免疫組化技術(shù)評估其COX-2的表達(高表達 vs 低表達)和15-PGDH的表達(表達 vs 缺失)。通過聯(lián)合變量來估計腫瘤組織PGE2的水平，將病例分為PGE2低水平(COX-2低表達/15-PGDH表達)和PGE2高水平(COX-2高表達/15-PGDH表達;COX-2高表達/15-PGDH缺失;或COX-2低表達/15-PGDH缺失)兩組。多數(shù)PGDH表達缺失，PGE2呈高水平。
在安慰劑組(440例)中，15-PGDH缺失率為88.2%，COX-2高表達率為6.4%，90%患者為PGE2高水平;在塞來昔布組患者中，15-PGDH缺失率為88.9%，COX-2高表達率為9.1%，91.8%患者為PGE2高水平。這和文獻報道的水平相一致。
研究結(jié)果
在接受安慰劑治療的患者樣本中，COX-2高表達和低表達患者腺瘤復(fù)發(fā)率無區(qū)別，提示治療前COX-2水平不是腺瘤復(fù)發(fā)的預(yù)后因素。
研究者隨后發(fā)現(xiàn)在COX-2高表達和低表達患者中，塞來昔布都能降低腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。和安慰劑組患者相比，在COX-2高表達患者中，塞來昔布組患者腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險較基線降低52%(RR=0.37，P=0.0001)。在COX-2低表達患者中，塞來昔布同樣可降低腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，但是降低程度較低(30.5%;RR=0.64，P<0.0001)。這些發(fā)現(xiàn)提示COX-2更高水平表達可預(yù)測患者對塞來昔布療效更好。
15-PGDH的表達和腺瘤風(fēng)險輕度降低相關(guān)(RR=0.73，P=0.15;風(fēng)險降低17.7%)，但是其缺失和風(fēng)險顯著降低相關(guān)(RR=0.60，P<0.0001;風(fēng)險降低33.8%)。研究結(jié)果提示15-PGDH不是腺瘤復(fù)發(fā)的預(yù)后因素，而是塞來昔布療效的預(yù)測因素。15-PGDH表達患者或不能從塞來昔布治療中獲益。他們發(fā)現(xiàn)腺瘤預(yù)估PGE2水平得到的結(jié)果和15-PGDH分析的結(jié)果一致。并沒有明確證據(jù)顯示PGE2低水平亞組患者可從塞來昔布治療中獲益(RR=0.95，P=0.82;風(fēng)險降低0)。而對于PGE2高水平患者，腺瘤風(fēng)險顯著降低(RR=0.59，P<0.0001;風(fēng)險降低34.9%)。研究結(jié)果提示PGE2是許多腺瘤患者(并非全部)腫瘤發(fā)生的重要驅(qū)動因素。
評論
美國梅奧診所的Frank A. Sinicrope在對該研究的討論中指出，未來的研究在于精準(zhǔn)預(yù)防，生物標(biāo)志物可用于選擇最可能獲益的患者群體。祝賀研究者和他們的努力使得腫瘤精準(zhǔn)預(yù)防成為可能。但是，他還指出，由于COX-2高表達和15-PGDH表達患者樣本量較小，導(dǎo)致對生物標(biāo)志物的分析效力不足。15-PGDH表達缺失可預(yù)測塞來昔布獲益，但是具體機制不清，仍有待進一步研究。
