作者：李思穎 胡夢(mèng)琳 楊益大（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染病中心）
HBsAg陰轉(zhuǎn)被認(rèn)為是CHB患者最接近臨床治愈的狀態(tài)且可以顯著改善患者的生存狀況。然而，目前并沒(méi)有單一的藥物可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈的HBV DNA抑制和高比例的HBeAg和HBsAg清除，不管是干擾素還是NAs的單藥治療都很難產(chǎn)生較好的效果，即使是目前被多個(gè)國(guó)際指南普遍推薦的高效抗病毒口服藥物恩替卡韋(ETV)和替諾福韋酯(TDF)，它們的HBsAg陰轉(zhuǎn)率也有限。因此，越來(lái)越多的研究開(kāi)始尋求一些聯(lián)合治療方案以有效提高CHB的治療效果。本文就目前CHB單藥治療的缺陷以及近年來(lái)聯(lián)合治療方案的相關(guān)研究作一闡述。
一、單藥治療
目前我國(guó)批準(zhǔn)用于CHB治療的NAs包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)、ETV及TDF，其中ETV和TDF具有長(zhǎng)期高效的抗病毒效果，是指南推薦的首選口服抗病毒藥物。幾項(xiàng)長(zhǎng)期研究表明，長(zhǎng)期(>5年)ETV或TDF治療可以減少失代償肝硬化和HCC的發(fā)生率。盡管ETV或TDF治療具有顯著的優(yōu)勢(shì)，但其仍存在一定的局限性。
除NAs，基于干擾素[目前主要是聚乙二醇干擾素(PegIFN)]的抗HBV治療方案也被廣泛應(yīng)用。接受PegIFN治療的患者中，尚未發(fā)現(xiàn)致癌突變體的產(chǎn)生。與NAs治療相比，PegIFN治療具有更低的HCC發(fā)生率。但許多研究表明，干擾素在抑制HBV DNA方面效果欠佳，并且基因C型和D型的患者較A型和B型患者對(duì)干擾素反映較差。另外，干擾素的副反應(yīng)較明顯，患者耐受性較差。
二、NAs與干擾素的聯(lián)合以及序貫治療
NAs和干擾素的聯(lián)合以及序貫治療的優(yōu)勢(shì)在于兼得NAs的強(qiáng)效抗病毒作用和干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用。NAs對(duì)減少肝內(nèi)cccDNA幾乎沒(méi)有作用，而干擾素具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化，通過(guò)免疫反應(yīng)清除HBV感染的肝細(xì)胞，進(jìn)而降低cccDNA水平。高負(fù)荷的HBV DNA可能會(huì)導(dǎo)致特異性T細(xì)胞對(duì)HBV相關(guān)抗原(如HBsAg)的應(yīng)答反應(yīng)較弱。NAs治療引起的病毒載量減少已被證實(shí)可以使CD4+T細(xì)胞得到修復(fù)及產(chǎn)生HBV特異的CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答。因此，基于NAs的病毒復(fù)制抑制作用，能夠有效減少肝細(xì)胞表面的病毒蛋白質(zhì)合成，恢復(fù)免疫應(yīng)答并優(yōu)化干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用以清除HBV感染的肝細(xì)胞，為干擾素和NAs聯(lián)合治療CHB提供了理論依據(jù)。
1.NAs聯(lián)合干擾素治療
聯(lián)合NAs和干擾素治療CHB的理論基礎(chǔ)在于兩種藥物不同的作用機(jī)制可能產(chǎn)生的協(xié)同作用。目前多個(gè)研究已經(jīng)對(duì)此方案16周至一年的不同治療時(shí)間的治療效果和安全性進(jìn)行了調(diào)查。除干擾素和LdT聯(lián)合治療方案具有較高的致嚴(yán)重多發(fā)性神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，其他組合均具有較好的安全性和耐受性。
關(guān)于NAs和干擾素的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用NAs(如LAM、ADV及ETV等)治療相比，聯(lián)合治療具有更好的病毒抑制效果和停藥后的療效持久性，但與PegIFNα單藥治療相比，兩組在長(zhǎng)期的血清學(xué)應(yīng)答方面并沒(méi)有顯著差異。與PegIFNα單藥治療相比，52周PegIFNα聯(lián)合LAM治療中更多患者在治療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)血清HBeAg陰轉(zhuǎn)(44%vs29%，P＝0.01)，但這種差異并不持久。在治療結(jié)束后隨訪24周發(fā)現(xiàn)，兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)情況無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(35%vs36%，P＝0.91)。PegIFNα聯(lián)合LAM治療并沒(méi)有進(jìn)一步改善組織學(xué)結(jié)果。盡管這些研究結(jié)果并不令人滿意，但隨著強(qiáng)效抗病毒藥物TDF的廣泛應(yīng)用，又使人們看到了希望。一項(xiàng)關(guān)于TDF和PegIFNα聯(lián)合治療的多國(guó)大型臨床研究報(bào)道顯示，TDF聯(lián)合PegIFNα治療48周，其72周的HBsAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于PegIFNα或TDF單藥治療(9.1%vs2.8%比0)，并且這種效果在HBeAg陽(yáng)性、HBeAg陰性以及所有主要基因型患者中均存在。然而，關(guān)于此方案還需進(jìn)一步的研究，以明確治療的最佳持續(xù)時(shí)間及從中獲益最大的患者亞群。
2.NAs與干擾素的序貫治療
在序貫治療中，不管是先使用干擾素還是NAs，都是首先啟動(dòng)抗病毒機(jī)制。最佳的組合順序和添加藥物的時(shí)間目前是不確定的。干擾素具有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)于ALT升高的患者，往往具有更好的效果?；€ALT水平已被證明是預(yù)測(cè)干擾素治療反應(yīng)的一個(gè)重要因素，ALT正常的患者往往反應(yīng)不佳。然而，這些數(shù)據(jù)大多來(lái)自初治患者，大多數(shù)的HBeAg陽(yáng)性的患者可能存在免疫耐受。先予以NAs治療的序貫治療，主要是由于NAs可以降低干擾素治療前的病毒載量，從而恢復(fù)干擾素治療的敏感性。序貫治療的另一個(gè)目的是通過(guò)使用干擾素預(yù)防NAs治療停止后肝炎的復(fù)發(fā)。
一項(xiàng)多中心研究中，175例HBeAg陽(yáng)性初治CHB患者，經(jīng)過(guò)ETV單藥治療24周后被隨機(jī)均分為兩組，一組繼續(xù)ETV單藥治療，另一組加用24周的PegIFNα-2a，180 μg/周。結(jié)果顯示，加用PegIFNα-2a治療組的患者72周發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA<200 IU/mL的人數(shù)明顯多于ETV單藥組(32%vs18%，P＝0.032)。這項(xiàng)研究表明，短期的聯(lián)合治療耐受性良好，序貫治療具有較高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率且可防止停藥后復(fù)發(fā)，從而幫助HBeAg陽(yáng)性的患者安全停用NAs。
在一項(xiàng)國(guó)內(nèi)回顧性研究中，192名接受NAs治療(≥2年)但未達(dá)到HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性CHB患者被分為兩組，一組維持NAs單藥治療，另一組在NAs治療的基礎(chǔ)上予以48周PegIFN聯(lián)合治療。與NAs單藥治療組相比，聯(lián)合治療組有更多的患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(44%vs6%，P<0.0001)?；€、第12周和第24周的HBsAg水平是聯(lián)合治療組治療反應(yīng)的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。所有基線HBsAg<1 000 IU/mL的患者均達(dá)到完全應(yīng)答，其中91%達(dá)到HBsAg陰轉(zhuǎn)。在國(guó)內(nèi)PEGON研究中，將ETV或TDF治療>12個(gè)月，血清HBV DNA <2 000 IU/mL的82例HBeAg陽(yáng)性CHB患者隨機(jī)分為聯(lián)合48周PegIFNα-2b(n＝41)治療組和繼續(xù)NAs單藥治療組(n＝41)。結(jié)果顯示，與NAs單藥治療組相比，聯(lián)合治療組48周HBsAg下降(0.4vs0.15 lg IU/mL，P＝0.005)與72周HBsAg下降(0.35vs0.2 lg IU/mL，P＝0.014)均更顯著。
對(duì)于在干擾素治療基礎(chǔ)上再加入一定療程N(yùn)As的序貫治療方法，目前多個(gè)研究均未發(fā)現(xiàn)序貫治療組與干擾素單藥治療組的治療效果具有顯著差異，因此目前尚缺乏證據(jù)。
盡管目前的這些研究提示不管是NAs與干擾素的聯(lián)合治療還是序貫治療，大多可在一定程度上提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率或HBsAg陰轉(zhuǎn)率。但這種療效的改善依舊是比較局限的，且聯(lián)合治療會(huì)增加治療費(fèi)用以及副反應(yīng)，因此是否應(yīng)該提倡聯(lián)合治療仍然存在一定爭(zhēng)議。在2017年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(EASL)乙肝管理臨床實(shí)踐指南中并不推薦應(yīng)用NAs和PegIFNα聯(lián)合治療(循證等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)1)；對(duì)于初治HBeAg陽(yáng)性患者，不推薦PegIFNα治療之前短期應(yīng)用NAs(循證等級(jí)Ⅱ，推薦等級(jí)1)；對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用NAs治療的CHB患者，不推薦加用PegIFNα或轉(zhuǎn)換至PegIFNα治療(循證等級(jí)Ⅱ，推薦等級(jí)1)。
3.NAs聯(lián)合治療
在治療起始即聯(lián)合應(yīng)用NAs的治療一般不作為常規(guī)推薦，但對(duì)于長(zhǎng)期感染、高HBV DNA負(fù)荷以及預(yù)先即存在病毒耐藥的患者，最可能從起始NAs聯(lián)合治療中受益。對(duì)于失代償性肝硬化和/或肝移植后HBV復(fù)發(fā)的患者，也應(yīng)考慮起始NAs聯(lián)合治療，因?yàn)椴《狙Y復(fù)發(fā)將導(dǎo)致疾病的嚴(yán)重惡化。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，與單藥治療相比，聯(lián)合治療具有更好的長(zhǎng)期療效和較低的多藥耐藥性。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了NAs聯(lián)合治療在降低病毒載量、預(yù)防耐藥性和達(dá)到持續(xù)的病毒學(xué)和臨床應(yīng)答具有較好的效果。ADV聯(lián)合LAM治療，對(duì)于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且聯(lián)合用藥者對(duì)ADV的耐藥發(fā)生率更低。對(duì)于TBD治療早期應(yīng)答不佳的患者，加用ADV優(yōu)化治療后，可以提高整體受試人群的病毒學(xué)應(yīng)答率，且2年耐藥率僅為2.7%。隨著高耐藥屏障NAs的推廣，2017年新版EASL乙肝管理臨床實(shí)踐指南指出并不推薦初始應(yīng)用兩種高耐藥屏障NAs[ETV、TDF、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF，中國(guó)暫未獲批使用)]的聯(lián)合治療(循證等級(jí)Ⅰ，推薦等級(jí)1)，而對(duì)于治療依從性良好、HBV復(fù)制抑制不完全的患者應(yīng)用ETV或TDF/TAF長(zhǎng)期治療期間，HBV DNA水平不再下降，或可考慮轉(zhuǎn)換至其他藥物或聯(lián)合兩種藥物治療(循證等級(jí)Ⅲ，推薦等級(jí)2)。
三、免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合抗病毒治療
CHB患者的先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)受損，恢復(fù)其免疫系統(tǒng)對(duì)于治療具有重要的意義。然而，在過(guò)量的HBV DNA和HBV相關(guān)抗原存在的情況下，免疫治療劑誘導(dǎo)的宿主免疫是否有效，目前存在爭(zhēng)議。這可通過(guò)在免疫治療之前使用抗病毒藥物降低HBV水平來(lái)克服，或先通過(guò)免疫治療誘導(dǎo)適合抗病毒藥物發(fā)揮功效的環(huán)境，這些是對(duì)CHB患者聯(lián)合抗病毒和免疫治療感到樂(lè)觀的原因。最近開(kāi)發(fā)的各種抗病毒藥物和免疫治療劑在這方面表現(xiàn)出希望。免疫調(diào)節(jié)方法包括靶向固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。其中固有免疫靶點(diǎn)包括IFNα、Toll樣受體7(TLR7)激動(dòng)劑和干擾素基因刺激蛋白(STING)激動(dòng)劑。適應(yīng)性免疫藥物包括治療性T細(xì)胞疫苗和PD-1/PD-L1拮抗劑。HBV的靶向T細(xì)胞應(yīng)答是非常重要的，因?yàn)榕c丙型肝炎病毒不同，在成年人感染HBV時(shí)較容易出現(xiàn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞自發(fā)清除天然HBV感染的細(xì)胞。慢性HBV與減弱的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)(高PD-1/PD-L1表達(dá))相關(guān)，因此PD-1/PD-L1的抑制劑可以重新喚醒這些劇烈反應(yīng)。這些抑制劑與直接抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)在CHB治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)可能存在觸發(fā)自身免疫和爆發(fā)性肝病的風(fēng)險(xiǎn)。
四、結(jié)論與展望
雖然目前藥物聯(lián)合治療可以在一定程度上改善CHB患者的治療效果，但依舊無(wú)法達(dá)到HBV的完全清除。因此，在未來(lái)的研究中，需要新型抗病毒方法的組合，以減少與HBV感染和免疫調(diào)節(jié)劑相關(guān)的高病毒負(fù)擔(dān)，恢復(fù)針對(duì)HBV的固有免疫和適應(yīng)性宿主免疫應(yīng)答。為了有助于全面消除HBV，這些新療法不僅要具有可耐受性和安全性，還需要能夠在HBV感染負(fù)擔(dān)最重的低收入國(guó)家廣泛開(kāi)展。
摘自:李思穎,胡夢(mèng)琳,楊益大.慢性乙型肝炎聯(lián)合治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):311-315.
