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Nature：研究者們解開乳腺癌“暗物質(zhì)”之謎
時間：2017-06-30 09:25:16 來源：生物谷 點擊：
雖然癌細胞基因組中的蛋白質(zhì)編碼基因往往存在突變現(xiàn)象，但對于非編碼區(qū)域來說，它們的突變也會導致腫瘤的生長。最近一項研究則從乳腺癌中找到了這樣的例子。
資訊出處：The breast cancer genome's 'dark matter' starts to give up some secrets
癌癥基因組相關(guān)的研究已經(jīng)有20年的歷史，基因組中2%的蛋白質(zhì)編碼序列對于研究者們來說已經(jīng)是豐富的保藏，其中研究者們已經(jīng)找到了數(shù)百種與癌癥發(fā)生相關(guān)的基因突變，從而促進了多種癌癥靶向療法的開發(fā)。
而剩余的98%的基因組序列則都沒有蛋白質(zhì)編碼功能，它們負責產(chǎn)生一些調(diào)控元件，介導基因表達的開啟與關(guān)閉。然而這部分序列的突變對于癌癥的影響目前研究并不清楚，而這并不是因為研究者們?nèi)狈εd趣導致的。
（圖片來源：Susanna M. Hamilton, Broad Communications）
最近發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇文章中，研究者們發(fā)現(xiàn)乳腺癌基因組的至少9個基因的啟動子區(qū)域存在明顯的基因突變。這一發(fā)現(xiàn)除了揭示更多的與乳腺癌發(fā)生有關(guān)的新型基因以外，還幫助大眾了解到一類已知的基因是如何幫助乳腺腫瘤細胞逃脫治療的。
事實上，最早有關(guān)啟動子區(qū)域突變的研究開始于2013年，當時有兩項研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細胞中的TERT基因的啟動子區(qū)域存在突變現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)是首次對癌癥基因組的"暗物質(zhì)"進行探索。
那么，為什么后續(xù)沒有更多的研究出現(xiàn)呢？主要原因是啟動子的DNA序列富含CG堿基對，這一特征不利于測序技術(shù)的應(yīng)用，因而難以準確地檢測基因組的序列特征。
對此，Rheinbay與Getz團隊采取了另外一種策略：他們開發(fā)出了一種技術(shù)，能夠捕捉啟動子區(qū)域的序列，從而進行定向的測序。（對于某一種基因，有一個單獨的啟動子進行調(diào)控，彼此是一對一的關(guān)系）。這一技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)對高CG含量的DNA序列進行準確測定。
結(jié)果顯示，乳腺癌細胞中的9類基因的啟動子區(qū)域存在大幅突變現(xiàn)象：FOXA1, TBC1D12, RMRP/CCDC107, NEAT1, LEPROTL1, ALDOA, ZNF143, CITED2, 以及 CTNNB1.這些突變十分罕見，但對于癌癥的發(fā)生則十分關(guān)鍵。在上述9種基因中，僅有FOXA1是此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的癌基因。該基因編碼的蛋白質(zhì)能夠幫助乳腺細胞響應(yīng)雌激素的信號進行生長，而該基因的突變則會促進蛋白表達量的上調(diào)。試驗結(jié)果也證明了這一結(jié)論。
研究者們認為，受目前的研究樣本量限制，啟動子突變的篩選十分困難，結(jié)果也難以達到顯著性差異。因此，后續(xù)的研究中需要進一步增加樣本量，以期獲得更穩(wěn)定的結(jié)果。
原始出處：Esther Rheinbay et al. Recurrent and functional regulatory mutations in breast cancer, Nature (2017). DOI: 10.1038/nature22992
