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近兩日精準(zhǔn)醫(yī)療板塊表現(xiàn)搶眼，是否行業(yè)又有新的變化和趨勢出現(xiàn)？自2014年追蹤行業(yè)至今，產(chǎn)業(yè)趨勢的判斷得到逐步驗(yàn)證，我們始終堅(jiān)守著這一未來醫(yī)學(xué)和制藥工業(yè)發(fā)展的必由方向。
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近兩日精準(zhǔn)醫(yī)療板塊表現(xiàn)搶眼，是否行業(yè)又有新的變化和趨勢出現(xiàn)？自2014年追蹤行業(yè)至今，產(chǎn)業(yè)趨勢的判斷得到逐步驗(yàn)證，我們始終堅(jiān)守著這一未來醫(yī)學(xué)和制藥工業(yè)發(fā)展的必由方向。
2014年6月深度報告創(chuàng)建子行業(yè)全景研究框架，被市場廣泛采用，并獲得產(chǎn)業(yè)界好評；2015年3月深度報告，全市場首家提示液態(tài)活檢技術(shù)，目前已成為成為國內(nèi)外投資熱點(diǎn)；2015年9月，廈門CSCO產(chǎn)業(yè)鏈深度調(diào)研歸來，重點(diǎn)提示精準(zhǔn)醫(yī)療板塊反彈機(jī)會，短期內(nèi)反彈幅度超過100%； 2015年12月全方位政策梳理，深度剖析 “國家意志”；2016年1月推出重磅筆記《深度解秘華大基因IPO》，市場反響熱烈。盡管前兩年醫(yī)藥板塊的部分主題和熱點(diǎn)（如可穿戴智能設(shè)備）今年已得到證偽和清算，但精準(zhǔn)醫(yī)療仍然保持著持續(xù)的生命力，產(chǎn)業(yè)發(fā)展推進(jìn)速度和力度大超預(yù)期。作為“國家意志”和臨床剛需的雙重要求，今年3月份科技部發(fā)布了中國版精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)“白皮書”，資源配套和頂層設(shè)計(jì)大大助力行業(yè)加速發(fā)展。從驗(yàn)證性的角度來看，腫瘤的個性化用藥領(lǐng)域過去3年收入口徑呈3-5倍的指數(shù)性增長，預(yù)計(jì)2016年仍會保持這樣的趨勢，利潤口徑的爆發(fā)式增長在未來1-2年將得以體現(xiàn)。
技術(shù)層面的東西已和市場探討了很多，今天本文主要闡述一個問題：大醫(yī)改背景下，精準(zhǔn)醫(yī)療如何脫穎而出？
要解決這個問題，首先要理解精準(zhǔn)醫(yī)療的商業(yè)模式和變現(xiàn)途徑。
一、模式眾多，精準(zhǔn)醫(yī)療如何布局？
整個精準(zhǔn)醫(yī)療板塊，我們一直在推薦腫瘤領(lǐng)域，一方面腫瘤是最典型的基因組疾病，與基因的關(guān)系最為密切，個體化差異極大，最適宜精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展；另一方面是考慮到其需求的剛性和緊迫性。
其實(shí)，從終端人群的規(guī)模來說，重大基因組疾?。[瘤）<多基因調(diào)控的復(fù)雜慢性病（高血壓、糖尿病等）<健康人群，但從需求的剛性和粘性程度來考慮卻是相反的，即腫瘤大于慢性病大于健康人群。這三個人群對應(yīng)三個不同的市場：伴隨診斷及個性化用藥指導(dǎo)、藥物不良反應(yīng)及敏感性測試、基因體檢及遺傳信息咨詢。
第二個領(lǐng)域以高血壓、糖尿病為代表的復(fù)雜慢性疾病，由于臨床用藥選擇比較多，藥效差異顯著性沒那么大，副作用相對可控，而且病人對價格非常敏感，基于藥物基因組學(xué)的藥物不良反應(yīng)及敏感性測試現(xiàn)階段科研意義略大于實(shí)用性。
第三個領(lǐng)域即消費(fèi)級的基因檢測，最是魚龍混雜。除非有明確的家族病史，普通健康人的基因體檢本質(zhì)上是一種消費(fèi)品，更確切的說是信任品，類似的消費(fèi)品還包括保健品、保險、以及＊＊存儲等，其業(yè)務(wù)規(guī)模的最終大小取決于營銷投入，包括廣告、營銷團(tuán)隊(duì)的構(gòu)架，最適合的營銷方式之一就是抱住保險大軍的大腿?，F(xiàn)階段來看，一般健康人群的基因組數(shù)據(jù)必須進(jìn)行長時間的隨訪，并且結(jié)合其他臨床數(shù)據(jù)才具有可能變現(xiàn)的商業(yè)意義。當(dāng)然，其科研意義和社會意義是值得肯定的。
二、那么腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療如何實(shí)現(xiàn)商業(yè)模式？
目前資本界，甚至科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界對精準(zhǔn)醫(yī)療的商業(yè)模式存在諸多疑惑和誤解，在此我們來逐步剖析。
不得不提到一個女明星安吉麗娜朱莉，因檢測到BRAC1遺傳突變，為降低患癌風(fēng)險而切除了雙側(cè)乳腺和卵巢，那么問題是朱莉是否一勞永逸了？
有科普文章說，她患乳腺癌的風(fēng)險下降到5%以下。但殘酷的真相是，現(xiàn)實(shí)生活中概率論只適用于群體，對于個體而言，往往只有0和1。
下圖是發(fā)表在2015年ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會年會）的一篇壁報文章（感謝思路迪熊磊博士提供）。橫軸代表基因變異類型，縱軸代表分布頻率，不同顏色代表不同的表型（黑色素瘤、肺癌、肝癌等等）。可以看到基因變異類型呈現(xiàn)“長尾分布” ，但對同一種變異類型所呈現(xiàn)的表型卻沒有固定模式，只是比例多寡不同，落實(shí)到病人個體上最終結(jié)果是隨機(jī)的。
腫瘤的個體化差異如此強(qiáng)烈，因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識到，譬如同樣是肺癌病人，應(yīng)該針對基因組信息制定不同的治療方案；而對于攜帶相同基因變異的肺癌、肝癌、胃癌等不同患者，依然有希望使用同樣的藥物治療。——這，就是精準(zhǔn)醫(yī)療的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)：“同病異治”和“異病同治”。由此，診斷、治療需要一體化，基因診斷環(huán)節(jié)的作用變得前所未有的重要，成為最先落地的精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)。
醫(yī)學(xué)診斷的變現(xiàn)路徑莫出兩種——產(chǎn)品和服務(wù)，由此衍生出了兩種商業(yè)模式：伴隨診斷和個體化用藥指導(dǎo)。這兩種商業(yè)模式的出現(xiàn)，分別為一直以來臨床上普遍存在的兩個問題提供了解決方案，一是無效治療（非目標(biāo)靶向人群，過度治療、“陪療”）；二是“無藥可治”（前線治療無效，或者臨床上沒有標(biāo)準(zhǔn)化治療藥物，可實(shí)現(xiàn)跨適應(yīng)癥用藥）。
舉兩個例子
案例一：藥物A在大規(guī)模試驗(yàn)中效果不顯著，但在亞洲亞組人群敏感。后來發(fā)現(xiàn)藥物A只對攜帶某種特定基因突變類型的人群有效，這種突變分布在亞洲人群中的比例比白種人高出許多。這就是大名鼎鼎的“易瑞沙”，但這個輕描淡寫的過程的發(fā)現(xiàn)耗時很多年?，F(xiàn)在使用易瑞沙前都要先檢查患者是否攜帶EGFR突變。
案例二：患者B罹患“三陰乳腺癌”，這種癌癥外科手術(shù)易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，放化療不敏感，臨床上無標(biāo)準(zhǔn)化治療藥物。但基因檢測發(fā)現(xiàn)其腫瘤組織中攜帶BRAF V600E突變（乳腺癌不常見，但常見于黑色素瘤、結(jié)腸癌和甲狀腺癌），使用對應(yīng)靶向藥物威羅非尼療效顯著。
案例一就是伴隨診斷，案例二就是個體化用藥指導(dǎo)。
伴隨診斷的商業(yè)模式是非常容易理解的，使用靶向藥之前先測目標(biāo)基因，驗(yàn)證到靶點(diǎn)再用藥，目前很多大醫(yī)院已經(jīng)把EGFR等重要靶點(diǎn)的檢測做為腫瘤病人的常規(guī)診斷，市面上以PCR為代表的各種檢測試劑盒也比比皆是。其收費(fèi)方式也比較多元化，可以賣給醫(yī)院檢驗(yàn)科、可以向患者收費(fèi)、也有賣到藥廠并隨靶向藥贈送的。近兩年，用于監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的ctDNA檢測試劑盒也陸續(xù)獲批。
但第二種個體化用藥指導(dǎo)的商業(yè)模式是比較難于理解的。如前文所言，絕大部分腫瘤病人最終都會走向一個終點(diǎn)，就是前線標(biāo)準(zhǔn)化治療全部失敗，但凡一種新藥和新的治療手段的出現(xiàn)，對病人來說都可能是100%的希望。個體化用藥指導(dǎo)的模式之一就屬于為這些病人從絕望中尋找任何具有臨床證據(jù)支持的那一線希望，包含了國外已獲批國內(nèi)未獲批、國內(nèi)在其他適應(yīng)癥上獲批、或者國內(nèi)外正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)等等潛在治療藥物。
為了防止關(guān)鍵基因漏檢的情況，這種檢測需要涉及幾百個基因，必須做到“組學(xué)”的程度，因此客觀上，技術(shù)路徑的選擇需要二代測序?；驕y序技術(shù)是分子診斷的一種手段，但是不能用傳統(tǒng)的IVD商業(yè)模式去套用。我們此前一再強(qiáng)調(diào)，基因測序僅僅是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個技術(shù)基礎(chǔ)，但不完全等同于精準(zhǔn)醫(yī)療；二是這個產(chǎn)業(yè)賣的是服務(wù)，不像其他IVD 企業(yè)一樣賣的是產(chǎn)品，盡管國內(nèi)企業(yè)不生產(chǎn)測序儀，但是面對全世界最大的臨床剛需市場，企業(yè)依然可以通過提供服務(wù)來賺錢，本質(zhì)上這些公司承擔(dān)的是醫(yī)院本該做但目前又沒有能力做的事情。
有人疑惑，為什么當(dāng)前階段，這種應(yīng)用無法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)品化？為什么醫(yī)院自己無法開展而需外包？障礙有二，一是生物信息學(xué)人才的稀缺，醫(yī)院配不齊相關(guān)人手；二是測序得到的數(shù)據(jù)只是初步的結(jié)果，需要對這些變異進(jìn)行解讀和注釋，就好比機(jī)器拍攝的CT 和MIR 的片子仍然需要醫(yī)生去看，后續(xù)基因變異的注釋，以及形成最終指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行臨床實(shí)踐，需要對腫瘤和用藥的深入理解，其背后是專業(yè)的科學(xué)家的團(tuán)隊(duì)，極大依賴企業(yè)的學(xué)術(shù)推廣能力和學(xué)術(shù)服務(wù)水平。
更大的故事——基因組大數(shù)據(jù)
這里指的是基因數(shù)據(jù)本身，暫不討論“賣水”模式的云存儲和云計(jì)算。相比健康人群，病人的數(shù)據(jù)更具有直接的商業(yè)意義。試想一下，全行業(yè)累積幾十萬甚至百萬級別的腫瘤病人大數(shù)據(jù)，涉及高達(dá)幾百個基因、幾十種藥物，并包含豐富的變異信息以及隨訪數(shù)據(jù)，再結(jié)合相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，相當(dāng)于歷史上從未有過的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，通過對基因組變異信息和療效的相關(guān)性挖掘，今后將對指導(dǎo)、提高藥物開發(fā)、臨床試驗(yàn)、診斷技術(shù)開發(fā)、預(yù)防篩查的效率，甚至建立疾病預(yù)警機(jī)制，具有不可估量的意義。未來的數(shù)據(jù)具有多少的挖掘的空間，如何實(shí)現(xiàn)價值的最大化，相信不遠(yuǎn)的將來世和、思路迪、燃石等公司將會為我們提供更多的答案。
最近有一種主流觀點(diǎn)，說醫(yī)改的核心之一就是使醫(yī)生專業(yè)技能商品化、易得化，并且醫(yī)療服務(wù)的規(guī)模效益產(chǎn)生自通過技術(shù)手段將非核心環(huán)節(jié)逐步分?jǐn)偨o成本更低的人。如果我們將目光放長遠(yuǎn)，精準(zhǔn)醫(yī)療的興起是否順應(yīng)了這種趨勢。
長期以來，我國的腫瘤治療以外科手術(shù)輔助放化療為中心，腫瘤外科醫(yī)生的地位如日中天。但是近些年新藥和新興技術(shù)不斷涌現(xiàn)，靶向用藥、免疫治療、細(xì)胞治療、重離子治療，手段越多，說明排列組合的形式越多，治療方案的選擇越復(fù)雜，無論在美國還是中國，醫(yī)生和患者陷入了一種窘境，不得不耗費(fèi)巨大的精力去理解這些治療手段的獲益和風(fēng)險的信息。我國腫瘤治療的核心也從手術(shù)做得好不好，逐步轉(zhuǎn)變到醫(yī)學(xué)決策和全程管理上，相應(yīng)的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的作用也越來越顯著。
腫瘤的個體化用藥指導(dǎo)的核心和本質(zhì)，正是通過技術(shù)手段和龐大的數(shù)據(jù)庫支持，將腫瘤醫(yī)生核心技能——醫(yī)學(xué)決策變得越來越易得。目前全中國的腫瘤病人幾乎都集中在大三甲醫(yī)院，或許有一天，隨精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的普及和滲透，樓下的社區(qū)醫(yī)生在科技手段輔助下，也一樣能成為醫(yī)學(xué)決策主體，腫瘤治療成為了唾手可治的慢性病。
貌似想的太遠(yuǎn)，以上僅是個人的一點(diǎn)遐思和愿景。
最后、萬種矚目的“免疫細(xì)胞治療”
以上的分析只針對基因檢測，未包括免疫細(xì)胞治療技術(shù)。其作為“精準(zhǔn)醫(yī)療”技術(shù)，奧巴馬沒提、科技部也沒提，國務(wù)院辦公廳3月4號文順帶一筆“推動大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)及純化”，更多地針對的是單抗，可以看到，其受政策鼓勵的力度稍遜。
但從技術(shù)本身來說，CART細(xì)胞治療在血液系統(tǒng)腫瘤方面取得的成就確實(shí)是前所未有的。更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣f，免疫細(xì)胞治療屬于基因編輯技術(shù)的衍生應(yīng)用，基因編輯的理念和應(yīng)用對于醫(yī)學(xué)發(fā)展是革命性的，并且以CART細(xì)胞治療技術(shù)作為排頭兵（參見我們2016年1月7日基因編輯專題報告《聞“基”起舞，改寫生命源代碼》）。
國外的細(xì)胞治療技術(shù)是按照藥品管理的，須嚴(yán)格進(jìn)行一二三期臨床試驗(yàn)，我國以前是按照治療技術(shù)管理，屬衛(wèi)計(jì)委管轄，普遍處于早期研發(fā)和臨床I期階段，后續(xù)政策的走向有一定的不確定性。既然是研發(fā)階段，自然會有風(fēng)險，其最后上市的成功率不言而喻，因此美股的科技股每開學(xué)術(shù)會議公布臨床結(jié)果也會經(jīng)常遭遇“黑天鵝”，即使是巨輪也說翻就翻。
但是，從A股投資的角度來看，其證偽的時間周期要比基因檢測長的多的多的多。并且催化劑方面，外有大藥廠紛紛布局，內(nèi)有國內(nèi)技術(shù)轉(zhuǎn)化報價節(jié)節(jié)攀高，后有美國臨床腫瘤學(xué)會年會ASCO召開在即，連續(xù)催化下，市場預(yù)期在認(rèn)知差異下有望實(shí)現(xiàn)共振。
最后，風(fēng)口上的個股：安科生物、新開源、北陸藥業(yè)、麗珠集團(tuán)、佐力藥業(yè)、達(dá)安基因、迪安診斷、東富龍。
