行業(yè)新聞
當(dāng)前位置：首頁 > 關(guān)于三濟(jì) > 行業(yè)新聞
基因檢測，腫瘤治療重中之重
時(shí)間：2016-03-21 09:34:24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) 點(diǎn)擊：
根據(jù)臨床可實(shí)施性，或者基于腫瘤基因組分析產(chǎn)生的異構(gòu)信息，決定是不是該采取臨床行動(dòng)，仍然是科學(xué)家和臨床醫(yī)生的主要挑戰(zhàn)。 醫(yī)學(xué)博士Rodrigo Dienstmann等人，2014年在Molecular Oncology（“Standardized decision support in next generation sequencing reports of somatic cancer variants”）中寫到，成千上萬個(gè)體細(xì)胞突變存在于每一個(gè)腫瘤基因組中。這些變種有良好的生物學(xué)和臨床意義，是公認(rèn)的分子治療的目標(biāo)。但作者說大部分變種沒有已知的意義，使得臨床決策極大地復(fù)雜化。
調(diào)查人員說，雖然這些變體如何以及在多大程度上可能影響臨床決策仍不清楚，但多個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在不斷發(fā)展平臺，以識別腫瘤樣本中潛在的可操作的基因突變。這些實(shí)驗(yàn)室，大部分為臨床腫瘤中心，已投入大量資源優(yōu)化復(fù)雜的深度測序平臺和生物信息學(xué)資源，使基因突變和潛在的可操作性可以連接起來。
Andrea Desmond和馬薩諸塞州總醫(yī)院、哈佛、斯坦福以及Beth Israel Deaconess醫(yī)院的同事研究了在多基因批量檢測中鑒定到的，但在BRCA1和BRCA2檢測中卻未檢測到的臨床可操作性突變的頻率。
根據(jù)參與者是否在麻省總醫(yī)院和斯坦福大學(xué)就讀，調(diào)查人員與公司進(jìn)行學(xué)術(shù)合作，用他們的腫瘤樣本做了25基因的批量Myriad Genetics’ MyRisk測試或Invitae’s 29基因的遺傳性癌癥綜合征測試（Invitae’s 29-gene Hereditary Cancer Syndromes）。
2015年10月發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)報(bào)告（Clinical Oncology ）上（“Clinical Actionability of Multigene Panel Testing for Hereditary Breast and Ovarian Cancer Risk Assessment”），研究人員說他們的研究結(jié)果表明，使用多基因批量測序發(fā)現(xiàn)的突變可以改進(jìn)癌癥預(yù)防和管理策略，對有罹患遺傳性乳腺癌或卵巢癌（HBOC）風(fēng)險(xiǎn)但缺乏BRCA1或BRCA2突變基因的人群來說具有重大意義。
在1046個(gè)研究參與者中，40個(gè)BRCA1 / 2陰性的患者攜帶有害突變，這些突變大部分存在于具有中等風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌和卵巢癌的基因CHEK2、ATM、PALB2和ynch綜合征的基因中。再加上從診所收集的23個(gè)陽性突變個(gè)體，大部分的突變（92％）反映了病人或其家庭的癌癥譜，這表明這些結(jié)果是有重大臨床意義的。
在臨床上具有代表性的群體中，HBOC的風(fēng)險(xiǎn)評估發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)做BRCA1和 BRCA 2基因檢測相比，多基因批量檢測能夠大大改變更多病人的臨床管理。多基因檢測將可能為攜帶廣譜癌癥易感基因的患者改進(jìn)近期癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估與管理建議，陽性批量檢測結(jié)果與僅僅做BRCA1/2 檢測相比，為患者保證了更為頻繁的臨床管理變化方面的關(guān)懷。
得克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的科學(xué)家報(bào)告說，他們已經(jīng)建立了極有針對性的測序平臺T200，包括由938,607個(gè)堿基組成的4,874個(gè)外顯子去識別腫瘤樣本中潛在的DNA變化。他們指出，目前在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的全基因組測序和全外顯子組測序具有相對較低的平均覆蓋率，使得在低成本檢測腫瘤細(xì)胞亞群的畸變上能力有限。
2015年3月發(fā)表在“Clinical Chemistry” (“Clinical Actionability Enhanced through Deep Targeted Sequencing of Solid Tumors“)上，Ken Chen博士等人描述了他們從515個(gè)福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤樣本和來自11個(gè)疾病部位的匹配種系DNA（475名患者）中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。這些結(jié)果是通過捕獲和測序201個(gè)癌癥相關(guān)的基因上所有的外顯子獲得的。
調(diào)查人員說，他們已經(jīng)獲得了千倍級的平均測序深度并在分析的樣本中鑒定出4,794個(gè)非同義突變。其中15.2％的非同義突變以<10％的等位基因頻率出現(xiàn)。大多數(shù)這些低水平突變發(fā)生在已知的致癌熱點(diǎn)區(qū)，并很可能是有功能的。在118（24.84%）個(gè)患者中，低水平突變的鑒定提高了可操作基因上突變的識別。
研究人員說他們的研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和商業(yè)化的化學(xué)發(fā)光免疫分析法（CLIA）一樣，但允許可操作基因上更多的突變的檢測。這揭示了在臨床腫瘤樣本中獲取和利用高深度測序的重要性，并為在癌癥護(hù)理機(jī)構(gòu)中執(zhí)行常規(guī)測序提供了一個(gè)非常有用的平臺。
Kenna Mills Shaw博士，Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan Institute for Personalized Cancer Therapy (IPCT) 的執(zhí)行理事說，她的團(tuán)隊(duì)與并沒有要求“護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”化驗(yàn)的基因突變患者合作。“如果你不用至少500的深度測序，你會(huì)錯(cuò)過腫瘤中的罕見基因突變，包括新出現(xiàn)的可能抵抗疾病的突變，” Shaw博士解釋道， “最終，這些結(jié)果會(huì)在CLIA試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證之后才能采取行動(dòng)。對于可能受益的患者，例如，進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記的患者，我們也證實(shí)了CLIA實(shí)驗(yàn)室的研究成果。”
調(diào)查人員說，他們的研究結(jié)果表明高測序深度的重要性是臨床腫瘤樣本分析。雖然結(jié)果是從IRB批準(zhǔn)協(xié)議的臨床前研究環(huán)境中獲得，他們可以用于主治醫(yī)生訂購額外的CLIA-compliant 試驗(yàn)，以確認(rèn)為臨床決策的更改。
與MD Anderson相同，紐約的Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 用一個(gè)一致同意方法評估基因組檢測結(jié)果的潛在可操作性。
醫(yī)學(xué)博士Mark E. Robson，癌癥醫(yī)療中心（MSKCC）的臨床遺傳學(xué)服務(wù)（Clinical Genetics Service）診所主任在2014年Institute of Medicine召開的一次圓桌討論上說，“為醫(yī)療保健將基因組為基礎(chǔ)的研究進(jìn)行轉(zhuǎn)化，”他解釋說，在MSKCC，一個(gè)有關(guān)各種學(xué)問的個(gè)人小組做了一個(gè)跡象的個(gè)案評估，這個(gè)小組在基礎(chǔ)科學(xué)、藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)發(fā)展和解釋、計(jì)算生物學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)具有專業(yè)知識。他說，對于腫瘤特異性驅(qū)動(dòng)突變，可操作性與靶向治療是否可指示和可用有關(guān)，而對于有害胚系突變,可操作性與突變的外顯率和可獲得的預(yù)防醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的療效有關(guān)。
來自腫瘤分析的種系偶然發(fā)現(xiàn)僅僅在發(fā)現(xiàn)與研究中被報(bào)道，并且需要機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)?？刹僮餍缘臉?biāo)準(zhǔn)任然有些不確定因素，Robson博士說，并且現(xiàn)在的討論都是集中在什么級別的風(fēng)險(xiǎn)證明接觸合理。
“Multigene Panel Testing: Planning the Next Generation of Research Studies in Clinical Cancer Genetics”， 發(fā)表在2014年的臨床腫瘤學(xué)雜志中，Robson博士在這篇文章中說，快速技術(shù)創(chuàng)新已經(jīng)“使多基因批量檢測應(yīng)用到臨床當(dāng)中，也許之前我們已經(jīng)建立了一個(gè)可靠的的框架來適應(yīng)它。”
現(xiàn)在二代基因測序正在進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)，在了解基因組異常模式是否允許更有效的靶向治療方面。“盡管現(xiàn)在每人都對這個(gè)很有熱情，” Robson博士說，“我們在全球范圍內(nèi)癌癥人口方面是否能得到更好的結(jié)果任有待觀察。”
據(jù)Robson博士的論文介紹，大部分科學(xué)家同意經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)是必須的，用來評價(jià)批量檢測是否能達(dá)到比定向表型檢測更快的速度，批量檢測與定向表型檢測是否能夠提高總體健康狀況，前期批量檢測作為整體戰(zhàn)略與定向表型檢測相比是不是劃算的。
調(diào)查人員說，雖然這些變體如何以及在多大程度上可能影響臨床決策仍不清楚，但多個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在不斷發(fā)展平臺，以識別腫瘤樣本中潛在的可操作的基因突變。這些實(shí)驗(yàn)室，大部分為臨床腫瘤中心，已投入大量資源優(yōu)化復(fù)雜的深度測序平臺和生物信息學(xué)資源，使基因突變和潛在的可操作性可以連接起來。
Andrea Desmond和馬薩諸塞州總醫(yī)院、哈佛、斯坦福以及Beth Israel Deaconess醫(yī)院的同事研究了在多基因批量檢測中鑒定到的，但在BRCA1和BRCA2檢測中卻未檢測到的臨床可操作性突變的頻率。
根據(jù)參與者是否在麻省總醫(yī)院和斯坦福大學(xué)就讀，調(diào)查人員與公司進(jìn)行學(xué)術(shù)合作，用他們的腫瘤樣本做了25基因的批量Myriad Genetics’ MyRisk測試或Invitae’s 29基因的遺傳性癌癥綜合征測試（Invitae’s 29-gene Hereditary Cancer Syndromes）。
2015年10月發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)報(bào)告（Clinical Oncology ）上（“Clinical Actionability of Multigene Panel Testing for Hereditary Breast and Ovarian Cancer Risk Assessment”），研究人員說他們的研究結(jié)果表明，使用多基因批量測序發(fā)現(xiàn)的突變可以改進(jìn)癌癥預(yù)防和管理策略，對有罹患遺傳性乳腺癌或卵巢癌（HBOC）風(fēng)險(xiǎn)但缺乏BRCA1或BRCA2突變基因的人群來說具有重大意義。
在1046個(gè)研究參與者中，40個(gè)BRCA1 / 2陰性的患者攜帶有害突變，這些突變大部分存在于具有中等風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌和卵巢癌的基因CHEK2、ATM、PALB2和ynch綜合征的基因中。再加上從診所收集的23個(gè)陽性突變個(gè)體，大部分的突變（92％）反映了病人或其家庭的癌癥譜，這表明這些結(jié)果是有重大臨床意義的。
在臨床上具有代表性的群體中，HBOC的風(fēng)險(xiǎn)評估發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)做BRCA1和 BRCA 2基因檢測相比，多基因批量檢測能夠大大改變更多病人的臨床管理。多基因檢測將可能為攜帶廣譜癌癥易感基因的患者改進(jìn)近期癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估與管理建議，陽性批量檢測結(jié)果與僅僅做BRCA1/2 檢測相比，為患者保證了更為頻繁的臨床管理變化方面的關(guān)懷。
得克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的科學(xué)家報(bào)告說，他們已經(jīng)建立了極有針對性的測序平臺T200，包括由938,607個(gè)堿基組成的4,874個(gè)外顯子去識別腫瘤樣本中潛在的DNA變化。他們指出，目前在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的全基因組測序和全外顯子組測序具有相對較低的平均覆蓋率，使得在低成本檢測腫瘤細(xì)胞亞群的畸變上能力有限。
2015年3月發(fā)表在“Clinical Chemistry” (“Clinical Actionability Enhanced through Deep Targeted Sequencing of Solid Tumors“)上，Ken Chen博士等人描述了他們從515個(gè)福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤樣本和來自11個(gè)疾病部位的匹配種系DNA（475名患者）中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。這些結(jié)果是通過捕獲和測序201個(gè)癌癥相關(guān)的基因上所有的外顯子獲得的。
調(diào)查人員說，他們已經(jīng)獲得了千倍級的平均測序深度并在分析的樣本中鑒定出4,794個(gè)非同義突變。其中15.2％的非同義突變以<10％的等位基因頻率出現(xiàn)。大多數(shù)這些低水平突變發(fā)生在已知的致癌熱點(diǎn)區(qū)，并很可能是有功能的。在118（24.84%）個(gè)患者中，低水平突變的鑒定提高了可操作基因上突變的識別。
研究人員說他們的研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和商業(yè)化的化學(xué)發(fā)光免疫分析法（CLIA）一樣，但允許可操作基因上更多的突變的檢測。這揭示了在臨床腫瘤樣本中獲取和利用高深度測序的重要性，并為在癌癥護(hù)理機(jī)構(gòu)中執(zhí)行常規(guī)測序提供了一個(gè)非常有用的平臺。
Kenna Mills Shaw博士，Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan Institute for Personalized Cancer Therapy (IPCT) 的執(zhí)行理事說，她的團(tuán)隊(duì)與并沒有要求“護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”化驗(yàn)的基因突變患者合作。“如果你不用至少500的深度測序，你會(huì)錯(cuò)過腫瘤中的罕見基因突變，包括新出現(xiàn)的可能抵抗疾病的突變，” Shaw博士解釋道， “最終，這些結(jié)果會(huì)在CLIA試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證之后才能采取行動(dòng)。對于可能受益的患者，例如，進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記的患者，我們也證實(shí)了CLIA實(shí)驗(yàn)室的研究成果。”
調(diào)查人員說，他們的研究結(jié)果表明高測序深度的重要性是臨床腫瘤樣本分析。雖然結(jié)果是從IRB批準(zhǔn)協(xié)議的臨床前研究環(huán)境中獲得，他們可以用于主治醫(yī)生訂購額外的CLIA-compliant 試驗(yàn)，以確認(rèn)為臨床決策的更改。
與MD Anderson相同，紐約的Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 用一個(gè)一致同意方法評估基因組檢測結(jié)果的潛在可操作性。
醫(yī)學(xué)博士Mark E. Robson，癌癥醫(yī)療中心（MSKCC）的臨床遺傳學(xué)服務(wù)（Clinical Genetics Service）診所主任在2014年Institute of Medicine召開的一次圓桌討論上說，“為醫(yī)療保健將基因組為基礎(chǔ)的研究進(jìn)行轉(zhuǎn)化，”他解釋說，在MSKCC，一個(gè)有關(guān)各種學(xué)問的個(gè)人小組做了一個(gè)跡象的個(gè)案評估，這個(gè)小組在基礎(chǔ)科學(xué)、藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)發(fā)展和解釋、計(jì)算生物學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)具有專業(yè)知識。他說，對于腫瘤特異性驅(qū)動(dòng)突變，可操作性與靶向治療是否可指示和可用有關(guān)，而對于有害胚系突變,可操作性與突變的外顯率和可獲得的預(yù)防醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的療效有關(guān)。
來自腫瘤分析的種系偶然發(fā)現(xiàn)僅僅在發(fā)現(xiàn)與研究中被報(bào)道，并且需要機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)?？刹僮餍缘臉?biāo)準(zhǔn)任然有些不確定因素，Robson博士說，并且現(xiàn)在的討論都是集中在什么級別的風(fēng)險(xiǎn)證明接觸合理。
“Multigene Panel Testing: Planning the Next Generation of Research Studies in Clinical Cancer Genetics”， 發(fā)表在2014年的臨床腫瘤學(xué)雜志中，Robson博士在這篇文章中說，快速技術(shù)創(chuàng)新已經(jīng)“使多基因批量檢測應(yīng)用到臨床當(dāng)中，也許之前我們已經(jīng)建立了一個(gè)可靠的的框架來適應(yīng)它。”
現(xiàn)在二代基因測序正在進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)，在了解基因組異常模式是否允許更有效的靶向治療方面。“盡管現(xiàn)在每人都對這個(gè)很有熱情，” Robson博士說，“我們在全球范圍內(nèi)癌癥人口方面是否能得到更好的結(jié)果任有待觀察。”
據(jù)Robson博士的論文介紹，大部分科學(xué)家同意經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)是必須的，用來評價(jià)批量檢測是否能達(dá)到比定向表型檢測更快的速度，批量檢測與定向表型檢測是否能夠提高總體健康狀況，前期批量檢測作為整體戰(zhàn)略與定向表型檢測相比是不是劃算的。
