DISEASE
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新藥研發(fā)是場(chǎng)艱難、昂貴的持久戰(zhàn)。半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，腫瘤的藥物發(fā)展也歷經(jīng)了多個(gè)階段，從早先的“殺敵一千，自損八百”的細(xì)胞毒類(lèi)化療方案，逐步發(fā)展到現(xiàn)在的炙手可熱的分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。今天小編將為大家梳理一下目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的靶向藥物。
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靶向藥物目前主要分為兩類(lèi)：大分子單抗類(lèi)藥物和小分子靶向藥物，如激酶抑制劑。小分子靶向藥物主要集中在蛋白酪氨酸激酶劑，蛋白酶和其他種類(lèi)。蛋白酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶以及非受體酪氨酸激酶。受體酪氨酸激酶主要有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），血管內(nèi)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）家族，血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）家族以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）家族。非受體酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明確與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)的是四個(gè)家族：ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。蛋白酶和其他種類(lèi)主要包括：mTOR抑制劑，蛋白酶體抑制劑以及其他治療多發(fā)性骨髓瘤的靶向藥物。
＊本次盤(pán)點(diǎn)旨在總結(jié)CFDA批準(zhǔn)的靶向藥物，按照藥物為線索整理。
（一）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
吉非替尼（通用名）
英文名：Gefitinib
商品名：易瑞沙（Iressa）
主要靶點(diǎn)：EGFR
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：EGFR敏感突變（ 19del或L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。推薦對(duì)所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)，如果腫瘤組織標(biāo)本不可評(píng)估，則可使用血液（血漿）標(biāo)本中獲取的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）用于EGFR突變檢測(cè)。
用法用量：本品的成人推薦劑量為250 mg／次，1日1次，口服，空腹或與食物同服。如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料），不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無(wú)需壓碎，攪拌至完全分散（約需10分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過(guò)鼻-胃管給予該藥液。
常見(jiàn)不良反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉和甲溝炎等。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究）：IPASS研究
注意事項(xiàng)：與阿司匹林聯(lián)合服用會(huì)減輕皮疹反應(yīng)，若患者需同時(shí)使用華法林，則需頻繁監(jiān)測(cè)INR水平。
厄洛替尼
英文名：Erlotinib
商品名：特羅凱（Tarceva）
主要靶點(diǎn)：EGFR，PDGFR，c-Kit
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：EGFR敏感突變（ 19del或L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。
用法用量：本品必須在有此類(lèi)藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。厄洛替尼單藥，推薦劑量為150mg/日，至少在飯前1 小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。
常見(jiàn)不良反應(yīng)：皮疹，腹瀉，疲勞，厭食，瘙癢，痤瘡，痤瘡樣皮炎，皮膚干燥，體重下降，甲溝炎等。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究）：CTONG0802（OPTIMAL）研究。
注意事項(xiàng)：使用該藥時(shí)，需避免與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用，因?yàn)槲杆醦H值大于5會(huì)影響藥物的吸收；與華法林或NSAIDS類(lèi)藥物同時(shí)使用可能會(huì)增加INR、出血風(fēng)險(xiǎn)。
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英文名：Icotinib
商品名：凱美納（Conmana）
主要靶點(diǎn)：EGFR
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：?jiǎn)嗡庍m用于EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療。
常見(jiàn)不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉、氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。
用法用量：推薦劑量125mg/次，3次/日。口服，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物的吸收。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究）：ICOGEN、CONVINCE研究。
注意事項(xiàng)：對(duì)該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者禁用。
克唑替尼
英文名：Crizotinib
商品名：賽可瑞（Xalkori）
主要靶點(diǎn)：ALK、ROS1和c-MET
批準(zhǔn)適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性ALK-陽(yáng)性NSCLC
用法用量：推薦劑量為250mg 口服，2次/日，直至疾病進(jìn)展或患者無(wú)法耐受。
常見(jiàn)不良反應(yīng)：惡心、視覺(jué)異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食欲減退。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究參與）：PROFILE 1005、PROFILE 1007、PROFILE 1014、PROFILE 1029.
注意事項(xiàng)：對(duì)患者是否為ALK 陽(yáng)性進(jìn)行評(píng)估時(shí)，必須選擇經(jīng)充分驗(yàn)證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。檢測(cè)方法推薦可參考2013 年6 月發(fā)布的《中國(guó)間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷專(zhuān)家共識(shí)》（2013版）。
（二）胃腸癌、乳腺癌
貝伐珠單抗
英文名： Bevacizumab
商品名全稱(chēng)：安維?。ˋvastin）
主要靶點(diǎn)：VEGF
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌mCRC（貝伐珠單抗聯(lián)合以 5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療），晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌NSCLC（貝伐珠單抗 聯(lián)合卡鉑與紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)非鱗狀細(xì)胞小肺癌患者的一線治療）。
用法用量：采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到60分鐘。如果患者對(duì) 60 分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30分鐘的時(shí)間完成。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性為止。
1. mCRC－貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯(lián)合m-IFL（改良IFL）化療方案時(shí)，5 mg/kg體重，每?jī)芍芙o藥一次。
2. 晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC－貝伐珠單抗與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合用藥最多6個(gè)周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。貝伐珠單抗推薦劑量為15 mg/kg體重，每3周給藥一次（15mg/kg/q3w）。
常見(jiàn)不良事件：高血壓，疲乏或乏力、腹瀉和腹痛。（最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是：胃腸道穿孔，出血，多見(jiàn)于NSCLC患者的肺出血／咯血，動(dòng)脈血栓栓塞）。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究）：
BO20696 是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)貝伐珠單抗（5mg/kg 體重，每2周一次）一線治療中國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的安全性和有效性。
YO25404（BEYOND）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床研究，納入既往未接受化療的不能切除、晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞NSCLC中國(guó)患者，隨機(jī)入組接受貝伐珠單抗+卡鉑和紫杉醇（CP）化療或安慰劑+卡鉑和紫杉醇（CP）化療。
注意事項(xiàng)：不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時(shí)或混合給藥。不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射（Bolus）。
曲妥珠單抗
英文名：trastuzumab
商品名：赫賽?。℉erceptin）
主要靶點(diǎn)：HER2
適應(yīng)癥：1. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌：本品適用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2. 乳腺癌輔助治療：本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類(lèi)抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療。3. 轉(zhuǎn)移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠單抗只能用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2陽(yáng)性的定義為使用已驗(yàn)證的檢測(cè)方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結(jié)果。
用法用量：1.轉(zhuǎn)移性乳腺癌：1）每周給藥方案。初始負(fù)荷劑量：建議本品的初始負(fù)荷劑量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如果患者在首次輸注時(shí)耐受性良好，則后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。2）3周給藥方案。初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復(fù)6mg/kg每三周給藥一次時(shí)輸注時(shí)間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時(shí)耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療至疾病進(jìn)展。2.乳腺癌輔助治療。在完成所有化療后開(kāi)始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為：8 mg/kg 初始負(fù)荷劑量后接著每3周6 mg/kg 維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗治療1年或至疾病復(fù)發(fā)（視何者為先）。不建議EBC延長(zhǎng)治療超過(guò)1年。3. 轉(zhuǎn)移性胃癌。建議采用每三周一次的給藥方案，初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。首次輸注時(shí)間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時(shí)耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。
不良事件：1.曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是：發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應(yīng)、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應(yīng)包括：充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、嚴(yán)重的輸注反應(yīng)和肺部反應(yīng)。2. 曲妥珠單抗用于胃癌治療中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥10%），即與化療組相比曲妥珠單抗組增加≥5％的不良反應(yīng)是：中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發(fā)熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺(jué)障礙。除了疾病進(jìn)展外，最常見(jiàn)的導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)是感染、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究）：
1. 乳腺癌輔助治療：BO16348試驗(yàn)中包括來(lái)自中國(guó)的122例患者（觀察組54例和曲妥珠單抗1年治療組68例）。中國(guó)患者DFS分析上，觀察組和曲妥珠單抗1年治療組的2年無(wú)病生存率分別為81.4%和 92.9%，曲妥珠單抗1年治療降低患者疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489）。中國(guó)患者接受曲妥珠單抗輔助治療后的臨床獲益趨勢(shì)與BO16348試驗(yàn)總體療效一致。
2. 進(jìn)展期胃癌：在一項(xiàng)隨機(jī)（1:1）、對(duì)照、開(kāi)放的多中心III期臨床試驗(yàn)（BO18255試驗(yàn)，ToGA）中比較了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或5-FU和順鉑治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的安全有效性。參加該試驗(yàn)的患者為此前未接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。中國(guó)有15 家研究中心參與了該試驗(yàn)，有614例患者接受了HER2篩選，HER2陽(yáng)性率為22.7％。在HER2 陽(yáng)性的中國(guó)患者中85例符合了入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本試驗(yàn)，其中曲妥珠單抗組36 例，化療組49 例。結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比，化療方案（氟尿嘧啶和順鉑）中增加曲妥珠抗治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌中國(guó)患者，總生存期得到改善（mOS 12.6m vs 9.7m），F(xiàn)P＋H組的死亡風(fēng)險(xiǎn)較FP組降低了28%（HR＝0.72; 95%CI, 0.40-1.29）。與BO18255試驗(yàn)總體人群報(bào)告的結(jié)果保持了一致（mOS 13.8m vs 11.1 m；HR＝0.74；95%CI，0.60-0.91）。
注意事項(xiàng)：1.乳腺癌HER2 過(guò)度表達(dá)或HER2 基因擴(kuò)增的檢測(cè)：曲妥珠單抗僅可以在使用準(zhǔn)確和有效檢測(cè)方法確定HER2 過(guò)度表達(dá)或HER2 基因擴(kuò)增的患者中使用。HER2過(guò)度表達(dá)采用基于免疫組織化學(xué)（IHC）的固定腫瘤組織塊評(píng)價(jià)法。HER2 基因擴(kuò)增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的HER2 過(guò)度表達(dá)強(qiáng)度分?jǐn)?shù)達(dá)3+（IHC）或FISH 或CISH結(jié)果陽(yáng)性，則符合曲妥珠單抗治療要求。為保證結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，試驗(yàn)必須在專(zhuān)門(mén)實(shí)驗(yàn)室實(shí)施，以充分保證試驗(yàn)步驟的有效性。2016年，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)（CACA-CBCS, Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society）頒布《人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2016》（中華醫(yī)學(xué)雜志, 2016,96(14): 1091-1096.）
2.胃癌HER2 過(guò)度表達(dá)或HER2 基因擴(kuò)增的檢測(cè)：必須采用準(zhǔn)確和有效的方法檢測(cè)HER2 過(guò)度表達(dá)或HER2 基因擴(kuò)增，推薦IHC 作為首選檢測(cè)方式，如果還需要檢測(cè)HER2 基因擴(kuò)增狀況，則必須采用銀增強(qiáng)原位雜交法（SISH）或FISH 檢測(cè)法。但是，如果需要同時(shí)進(jìn)行腫瘤組織學(xué)和形態(tài)學(xué)的評(píng)價(jià)，則推薦采用SISH檢測(cè)法。為保證檢測(cè)方法的有效性并獲得具有準(zhǔn)確度和重現(xiàn)性的結(jié)果，必須在配備專(zhuān)業(yè)工作人員的實(shí)驗(yàn)室實(shí)施HER2 檢測(cè)。2012年，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（Chinese Anti-cancer Association）頒布《HER2陽(yáng)性晚期胃癌分子靶向治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，共識(shí)對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌接受曲妥珠單抗治療的相關(guān)問(wèn)題，包括HER2檢測(cè)、曲妥珠單抗治療流程及相關(guān)注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)等進(jìn)行了闡述。
拉帕替尼
英文名：lapatinib
商品名：泰立沙（Tykerb）
主要靶點(diǎn)：EGFR，HER2
適應(yīng)癥：聯(lián)合卡培他濱治療HER2過(guò)度表達(dá)的，既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇、曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
用法用量：推薦劑量為1250mg／d，d1－21；卡培他濱2000mg/m＊2，d1－14；21d／周期。
常見(jiàn)不良事件：胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他濱合用，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺(jué)不良等。嚴(yán)重的副反應(yīng)包括： QT間期延長(zhǎng)，左心室功能失調(diào)，肝毒性，肺間質(zhì)性疾病。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究）：Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer: efficacy, safety, and biomarker results from Chinese patients. Chin J Cancer. 2011;30(5):327-335.
注意事項(xiàng)：富含脂肪的食物可以將生物利用度提高4倍；嚴(yán)重的肝毒性需要暫停藥物；與CYP3A4抑制劑/誘導(dǎo)劑同服時(shí)需要調(diào)整藥量。
阿帕替尼
英文名：apatinib
商品名：艾坦
靶點(diǎn)：VEGFR-2
獲批適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界部腺癌，二線化療失敗后。
用法用量：850mg/次，1次/日?？诜?，餐后半小時(shí)以溫開(kāi)水送服。
注意事項(xiàng)：對(duì)于有活動(dòng)性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、III-IV級(jí)心功能不全（ NYHA 標(biāo)準(zhǔn)）、 重度肝腎功能不全（4級(jí)）患者應(yīng)禁用。
常見(jiàn)不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少）和非血液學(xué)毒性（蛋白尿、高血壓、手足綜合征、乏力、聲音嘶啞）。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究）：Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction.
西妥昔單抗
英文名：Cetuximab
商品名：愛(ài)必妥（Erbitux）
主要靶點(diǎn)：EGFR
適應(yīng)癥：?jiǎn)斡没蚺c伊立替康（irinotecan）聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過(guò)度表達(dá)的，對(duì)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療。
用法用量：每周給藥，初始劑量為400mg／m＊2體表面積，其后每周的給藥劑量為250mg／m＊2體表面積。通常情況下，與伊立替康聯(lián)合用藥時(shí)，給藥劑量與患者上次用藥時(shí)最后一個(gè)周期的使用劑量相同，需參照伊立替康的使用說(shuō)明書(shū)對(duì)其劑量進(jìn)行必要的調(diào)整。伊立替康的使用必須在本品滴注結(jié)束1小時(shí)后開(kāi)始。建議用藥的療程持續(xù)至患者的病情進(jìn)展為止。初次給藥時(shí)，建議滴注時(shí)間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時(shí)間為60分鐘，最大滴注速率不得超過(guò)10mg／min。
常見(jiàn)不良反應(yīng)：低鎂血癥、肝酶水平升高、皮膚毒性、輸液反應(yīng)等。嚴(yán)重的副反應(yīng)：突發(fā)心臟驟停，腎衰，間質(zhì)性肺病，肺栓塞等。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群研究）：TAILOR研究，比較RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中一線（FOLFOX-4+西妥昔單抗）對(duì)比（FOLFOX-4）的療效。
注意事項(xiàng)：目前推薦西妥昔單抗用于KRAS陰性患者。
（三）腎癌
阿昔替尼
英文名：Axitinib
商品名：英立達(dá)（Inlyta）
主要靶點(diǎn)：VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-a，PDGFR-b, c-KIT。
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：用于既往接受過(guò)一種酪氨酸激酶抑制劑或細(xì)胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎細(xì)胞癌（RCC）的成人患者。
用法用量：推薦的起始口服劑量為5mg，每日2次。阿昔替尼可與食物同服或在空腹條件下給藥，每日兩次給藥的時(shí)間間隔約為12小時(shí)。只要觀察到了臨床獲益，就應(yīng)繼續(xù)治療，或直至發(fā)生不能接受的毒性，該毒性不能通過(guò)合并用藥或劑量調(diào)整進(jìn)行控制。
常見(jiàn)不良事件：腹瀉、高血壓、疲乏、食欲減退、惡心、發(fā)聲困難、掌跖紅腫疼痛（手足）綜合征、體重減輕、嘔吐、乏力和便秘。嚴(yán)重的副反應(yīng)：高血壓危象，出血，動(dòng)靜脈栓塞，肺栓塞，心力衰竭等。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群參與）：A4061051（亞洲研究），該研究是在亞洲區(qū)域開(kāi)展的隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、多中心研究。在既往一線全身治療（含舒尼替尼、細(xì)胞因子或兩種藥物）后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mRCC 患者中，對(duì)比研究了阿昔替尼與索拉非尼的有效性和安全性。入組204例既往接受過(guò)治療的亞洲患者（包括188 例中國(guó)患者）按2：1的比例被隨機(jī)分配接受阿昔替尼（N=135）或索拉非尼（N=69）
治療。阿昔替尼顯著優(yōu)于索拉非尼（mPFS：6.5m vs 4.8m；HR＝0.73；95%CI，0.51-1.06；P＝0.531）。
注意事項(xiàng)：應(yīng)避免合用CYP3A4/5 強(qiáng)效抑制劑（比如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑）。
依維莫司
英文名：everolimus
商品名：飛尼妥（Afinitor）
主要靶點(diǎn)：mTOR
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌。
用法用量：推薦劑量10mg／d。
常見(jiàn)不良反應(yīng)：口腔炎、感染、非感染性肺炎和皮疹等。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群參與）：Safety and efficacy of everolimus in Chinese patients with metastatic renal cell carcinoma resistant to vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy: an open-label phase 1b study ［Guo, J., Huang, Y., Zhang, X. et al. BMC Cancer (2013) 13: 136. doi:10.1186/1471-2407-13-136］
舒尼替尼 （胃腸間質(zhì)瘤和腎癌）
英文名：sunitinib
商品名：索坦（Sutent）
主要靶點(diǎn)：VEGFR-123, PDGFR-a,b, c-kit等
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1.不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）；2.甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）；3.不可切除的，轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。
用法用量：1. 本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50 mg，每日1次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。2. 對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品推薦劑量為37.5 mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無(wú)停藥期。
常見(jiàn)不良事件：疲勞、乏力、發(fā)熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化
不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發(fā)顏色改變、味覺(jué)改變、頭痛、背痛、關(guān)節(jié)疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。潛在嚴(yán)重的不良反應(yīng)：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長(zhǎng)、出血、高血壓、甲狀腺功能不全等。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群參與）：
1.中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤受試者研究A6181177：?jiǎn)伪?、開(kāi)放、多中心、4 期研究，作為批準(zhǔn)后承諾研究，目的在于評(píng)估蘋(píng)果酸舒尼替尼作為二線治療中國(guó)甲磺酸伊馬替尼治療后疾病進(jìn)展或?qū)谆撬嵋榴R替尼不耐受的中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤（GIST）受試者的療效和安全性。參照研究：舒尼替尼的全球注冊(cè)研究A6181004（3 期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，比較了舒尼替尼治療甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的惡性胃腸間質(zhì)瘤患者）。
2. 中國(guó)腎細(xì)胞癌受試者研究A6181132：?jiǎn)伪?、開(kāi)放、多中心、4 期研究，作為批準(zhǔn)后承諾研究，目的在于評(píng)估蘋(píng)果酸舒尼替尼一線治療中國(guó)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌受試者的療效和安全性，本研究目前研究已完成。參照研究A6181034：隨機(jī)、開(kāi)放的3 期臨床試驗(yàn)，比較了舒尼替尼與α-干擾素作為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療的療效。
3. 目前尚缺乏中國(guó)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者使用本品的安全有效性數(shù)據(jù)。
注意事項(xiàng)：尚缺乏充分的中國(guó)人群臨床研究數(shù)據(jù)，建議在有本品使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
索拉非尼
英文名：sorafenib
商品名：多吉美（Nexavar）
主要靶點(diǎn)：多種激酶抑制劑，BRAF，c-kit，VEGFR2，VEGFR 3，PDGFR-β等。
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌和不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。
用法用量：推薦劑量為400mg／次，每日2次，空腹服用。應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
常見(jiàn)不良事件：腹瀉、腹痛、體重減輕、厭食、手足皮膚反應(yīng)、嘔吐、脫發(fā)、肝功能異常、出血。嚴(yán)重不良事件：心肌梗死、QT間期延長(zhǎng)、胃腸道穿孔、傷口愈合不良等。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群參與）：
1. 晚期HCC：亞太I(xiàn)II期Oriental研究，Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Oncology 2009; 10(1): 25-34.
2. 晚期RCC：Wang HK, Zhang HL, Zhu Y, et al. A Phase II trial of dosage escalation of sorafenib in Asian patients with metastatic renal cell carcinoma. Future oncology (London, England) 2014; 10(12): 1941-51.
（四）血液病及淋巴瘤
伊馬替尼
英文名：Imatinib
商品名：格列衛(wèi)（Glivec）
主要靶點(diǎn)：BCR-ABL融合蛋白，c-kit，PDGFR等
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1. 費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Ph＋CML）的慢性期、加速期或急變期；2. 不能切除和／或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者；3. 其他：費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h＋ALL）；4.骨髓增生異常綜合癥（MDS）；慢性嗜酸細(xì)胞性白血病（CEL）；高嗜酸細(xì)胞血癥（HES）等。
用法用量：1. Ph＋CML患者：成人（慢性期患者，400mg／d；急變期和加速期患者，600mg／d）；3歲以上兒童及青少年（慢性期、加速期和急變期340mg／m＊2，總劑量不超過(guò)600mg／d）。2. 難治復(fù)發(fā)成人Ph＋ALL患者：600mg／d。3. GIST：不能切除和／或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，400mg／d；在治療后未能獲得滿(mǎn)意的反應(yīng)，如果沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，劑量可考慮從400mg／d增加至600mg／d或800mg／d。
常見(jiàn)不良事件：中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，頭痛，消化不良，水腫，體重增加，惡心，嘔吐，肌肉痙攣，肌肉骨骼痛，腹瀉，皮疹，疲勞和腹痛。嚴(yán)重的副反應(yīng)： 左心室功能失調(diào)，充血性心衰，心包積液，心源性休克，胃腸道穿孔，感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力下降，急性呼吸衰竭，顱壓增加。
達(dá)沙替尼
英文名：Dasatinib
商品名：施達(dá)賽（Spycel）
主要靶點(diǎn)：Bcr/abl，SRC，c-kit，PDGFR-B
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：伊馬替尼耐藥，或不能耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓細(xì)胞白血?。≒h＋CML）、Ph＋ALL。
用法用量：Ph＋慢性期CML的患者推薦起始劑量為100mg，每日1次。Ph＋加速期CML患者（急變期）、ALL患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服。用藥持續(xù)至急病進(jìn)展或不能耐受。
常見(jiàn)不良事件：體液潴留、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹瀉和發(fā)熱。嚴(yán)重的副反應(yīng)：充血性心衰，心包疾病，QT間期延長(zhǎng)，出血性結(jié)腸炎。
注意事項(xiàng)：達(dá)沙替尼是細(xì)胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制劑，因此在治療過(guò)程中，不推薦同時(shí)應(yīng)用強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群參與）：一項(xiàng)開(kāi)放、單臂、多中心研究評(píng)估了達(dá)沙替尼口服起始劑量為100mg qd用于慢性期CML和起始劑量為70mg bid用于進(jìn)展期CML（加速期、急粒變和急淋變）或Ph＋ALL對(duì)中國(guó)患者的安全性和療效。所有患者均接受過(guò)伊馬替尼治療，且對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受。
尼洛替尼
英文名：Nilotinib
商品名：達(dá)希納（Tasigna）
主要靶點(diǎn)：Bcr-Abl，PDGFR，c-KIT
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：費(fèi)城染色體陽(yáng)性的CML
用法用量：400mg／次，每日2次，間隔12小時(shí)給藥，飯前至少1小時(shí)或飯后至少2小時(shí)之后服用。
常見(jiàn)不良事件：血液學(xué)毒性（貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少），非血液學(xué)毒性（皮疹、體液潴留、腹瀉、肝酶升高、關(guān)節(jié)／肌肉疼痛）。嚴(yán)重的副反應(yīng)： QT間期延長(zhǎng)，骨髓抑制，胃腸道出血，顱內(nèi)出血，外周血管阻塞病。
注意事項(xiàng)：必須在空腹時(shí)服用，因?yàn)榕c食物同服會(huì)增加QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。
利妥昔單抗
英文名：Rituxumab
商品名： 美羅華 （MabThera）
靶點(diǎn)：CD20
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1.復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類(lèi)B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。2.先前未經(jīng)治療的CD20陽(yáng)性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與化療聯(lián)合使用。3.CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。
用法用量：
1. 濾泡性非霍奇金淋巴瘤
每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。
初始治療：作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為375 mg/m＊2 BSA（體表面積），靜脈給入，每周一次，22天的療程內(nèi)共給藥4次。本品聯(lián)合化療用于初治濾泡性淋巴瘤患者的推薦劑量為：每療程375 mg/m＊2體表面積，使用8個(gè)療程。每次先靜脈輸注化療方案中的糖皮質(zhì)激素，然后在每療程的第1天給藥。
復(fù)發(fā)后的再治療：首次治療后復(fù)發(fā)的患者，再治療的劑量是375 mg/m2 BSA，靜脈滴注4周，每周一次。
2. 彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤
每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。利妥昔單抗應(yīng)與CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2 BSA ，每個(gè)化療周期的第一天使用?；煹钠渌M分應(yīng)在利妥昔單抗應(yīng)用后使用。
初次滴注：推薦起始滴注速度為50 mg/h；最初60分鐘過(guò)后，可每30分鐘增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。
以后的滴注：利妥昔單抗滴注的開(kāi)始速度可為100 mg/h，每30分鐘增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。
治療期間的劑量調(diào)整：不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療合用時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化療藥劑量可以減少。
常見(jiàn)不良反應(yīng)：感染（細(xì)菌感染、病毒感染），血液和淋巴系統(tǒng)異常（中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥），免疫系統(tǒng)異常（超敏反應(yīng)，血管性水腫），代謝紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良（高血糖、體重減輕、外周性水腫、面部水腫、LDH升高、低鈣血癥），神經(jīng)系統(tǒng)異常（感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、精神激動(dòng)、失眠、血管舒張、頭暈、焦慮），眼部異常等。嚴(yán)重的副反應(yīng)：心律失常，心源性休克，骨髓抑制，腎毒性，血管性水腫，溶瘤綜合征
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群參與）：初治的彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤
國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照臨床研究在63例（40-75歲）CD20陽(yáng)性的初治的彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行，包括試驗(yàn)組32例，對(duì)照組31例。試驗(yàn)組接受利妥昔單抗+標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療方案，對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療方案。兩組均治療6個(gè)療程。每個(gè)療程21天。試驗(yàn)組中本品在化療周期第1天使用，劑量為375mg/m2 BSA ，靜脈滴注。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組CR29.0%，PR54.9%，總有效率83.9%。對(duì)照組CR31.3%，PR31.3%，總有效率62.5%。
硼替佐米
英文名：bortezomib
商品名：萬(wàn)珂
靶點(diǎn)：26S糜蛋白樣蛋白酶體
適應(yīng)癥：1. 多發(fā)性骨髓瘤（MM）：與美法侖和潑尼松（MP方法）聯(lián)用于既往未經(jīng)治療的，且不適合大劑量化療和骨髓移植的MM；或單藥用于至少接受過(guò)一種或一種以上治療后復(fù)發(fā)的MM患者。2.套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）：復(fù)發(fā)或難治性MCL，既往至少接受過(guò)一種治療。
用法用量：用生理鹽水完全溶解后于3~5秒內(nèi)通過(guò)中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射。
（1）未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，聯(lián)合口服美法侖9mg/m^2和口服潑尼松60mg/m^2，注射劑量為1.3mg/m^2。每個(gè)療程6周，共9個(gè)療程；第1-4療程在第1、4、8、11、22、25、29、32天給藥，第5-9療程在第18、22、和29天給藥。美法侖和潑尼松在每個(gè)療程的第1周第1、2、3、4天連續(xù)給藥。
（2）單藥治療推薦劑量為單次注射1.3mg/m^2,在第1、4、8、11天注射，從第12天至第21天停藥；3周一個(gè)療程，兩次給藥至少間隔72小時(shí)。
不良反應(yīng)：常見(jiàn)不良反應(yīng)為血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括周?chē)窠?jīng)病變、低血壓、急性充血性心衰以及急性肺炎等。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群參與）：未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者入選41例，其中20例被隨機(jī)分入硼替佐米聯(lián)合MP治療組，21例隨機(jī)分入MP治療組，合用組CR+PR率為65%。
來(lái)那度胺
英文名：lenalidomide
商品名：瑞復(fù)美
靶點(diǎn)：作用靶點(diǎn)尚未闡明，已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細(xì)胞生成和免疫調(diào)節(jié)特性。
批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1、多發(fā)性骨髓瘤：合用地塞米松治療已經(jīng)接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者。 2、骨髓異常綜合癥：用于具有５q缺失細(xì)胞遺傳學(xué)異常的骨髓增生異常綜合征所致的輸血依賴(lài)性再生障礙性貧血患者的治療
不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲乏、中性粒細(xì)胞減少、便秘、腹瀉等，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括血液學(xué)方面的毒性反應(yīng)（如中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥）；深部靜脈血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞。
注意事項(xiàng)：孕婦禁用。所有服用的女性需進(jìn)行嚴(yán)格的避孕。
用法用量：推薦起始劑量為25mg，每日口服25mg，28天為一個(gè)周期，口服直至疾病進(jìn)展。與地塞米松合用時(shí)，推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。
臨床試驗(yàn)代表（中國(guó)人群參與）：在中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、單組、開(kāi)放性II期臨床研究（MM-021），研究入組199例患者，旨在評(píng)價(jià)來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案對(duì)中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)骨髓瘤患者的有效性和安全性，在第1～21天，口服來(lái)那度胺，每日一次，28天為一個(gè)周期，起始劑量為25mg；第1、8、15和22天，每日一次口服地塞米松，28天為一個(gè)周期，起始劑量為40mg，入組時(shí)年齡>75歲的患者起始劑量為20mg。有效性評(píng)價(jià)人群（EE）包括187例患者，其中14例（7.5％）患者達(dá)到完全緩解（CR），86例（46.0％）患者達(dá)到部分緩解（PR）。51.8%的患者生存期達(dá)到78周及以上。
整理：Riesling
本文來(lái)源《腫瘤資訊》，《生物探索》獲授權(quán)刊載
